Primäre pigmentierte noduläre adrenokortikale Dysplasie
Eine seltene Ursache des Cushing-Syndroms
K. Anding, G. Köhler, N. Böhm, K. G. Petersen, P. Schollmeyer und H. P. H. Neumann Medizinische Universitätsklinik, Abteilung IV (Nephrologie) und Abteilung II (Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie), sowie Pathologisches Institut der Universität, Freiburg
Anamnese und klinischer Befund: Bei einer 29jährigen Pa- tientin wurde eine arterielle Hypertonie (175/115 mm Hg) fest- gestellt. Es ergab sich zunächst eine Cortisol-Sekretionsstarre im Tagesprofil bei noch normwertigem Cortisol im 24-Stun- den-Urin, 14 Monate später zeigte sich dann jedoch ein deut- licher Hypercortisolismus. Bei der körperlichen Untersuchung fanden sich nur sehr diskrete Cushing-Zeichen; es bestand ein depressives Psychosyndrom.
Untersuchungen: Die Routine-Laborbefunde waren unauffäl- lig. Die Werte für ACTH und Dehydroepiandrosteron waren er- niedrigt; ferner bestand ein ausgeprägter Hypercortisolismus (600 µg/24 h). Die Osteodensitometrie ergab eine Osteoporo- se. Im kleinen und im großen Dexamethasonhemmtest wurde die Cortisolausscheidung im 24-Stunden-Urin nicht suppri- miert; es ergab sich der Verdacht auf ein Nebennierenrinden- adenom oder -karzinom. Im Kernspintomogramm des Abdo- mens stellten sich beide Nebennieren in regelrechter Größe dar; szintigraphisch zeigte sich eine physiologische Anreiche- rung. Die kernspintomographische Untersuchung des Schä- dels war unauffällig.
Therapie und Verlauf: Da bei der Patientin ein gesicherter ACTH-unabhängiger Hypercortisolismus vorlag, wurde zu- nächst eine einseitige Adrenalektomie durchgeführt. Histolo- gisch zeigte sich das Bild einer primären pigmentierten nodu- lären adrenokortikalen Dysplasie (PPNAD). Nach anfänglicher Normalisierung von Cortisolwerten und Blutdruck zeigte sich 5 Monate postoperativ erneut ein Hypercortisolismus. Darauf- hin wurde auch die andere Nebenniere entfernt, mit gleichem histologischem Befund. Weiterhin fand sich ein malignes Mela- nom der Schulter, das möglicherweise im Rahmen eines Car- ney-Komplexes einzuordnen ist.
Folgerung: Bei einem ACTH-unabhängigen Cushing-Syndrom und normaler Darstellung der Nebennieren in den bildgeben- den Verfahren muß an eine PPNAD, möglicherweise im Rah- men eines Carney-Komplexes, gedacht werden.
Primary pigmented nodular adrenocortical dysplasia, a rare cause of Cushing’s syndrome
History and clinical findings: A 29-year-old woman was found to have arterial hypertension (175/115 mmHg). The 24- hour profile showed no diurnal cortisol variations with normal concentrations and 24-hour urinary cortisol was normal. 14 months later there was definite hypercortisolism with discrete Cushing signs and no amenorrhoea. She also had signs of de- pression.
Investigations: Routine laboratory tests were unremarkable. ACTH and dehydroepiandrosterone levels were reduced and there was marked hypercortisolism (600 ug/24h). Bone densi- tometry showed osteoporosis. The low- and high-dose dexa- methasone inhibition tests showed no suppression of 24-hour urinary cortisol, raising the suspicion of adrenal cortical ade- noma or carcinoma. Magnetic resonance imaging (MRI) of both adrenals was normal, and scintigraphy showed physio- logical storage. MRI of the skull was normal.
Treatment and course: As ACTH-independent hypercorti- solism had been proven, unilateral adrenalectomy was per- formed. The specimen showed primary pigmented nodular adrenocortical dysplasia (PPNAD). While cortisol levels and blood pressure were at first normal, hypercortisolism had re- curred 5 months postoperatively. The other adrenal was re- moved and showed a similar histology. A malignant melanoma of the shoulder was also found, perhaps part of a Carney syn- drome.
Conclusion: PPNAD should be included in the differential diag- nosis of an ACTH-independent Cushing’s syndrome with nor- mal adrenal on imaging, perhaps as part of a Carney syndrome.
Bei der Klärung eines endogenen Cushing-Syndroms stellt sich zunächst die Frage nach der Ursache der vermehrten Cor- tisolsekretion. In rund 80% der Fälle kommt es durch eine ge- steigerte ACTH-Stimulation der Nebennierenrinden zu einem
sogenannten ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom. Die er- höhte ACTH-Produktion wird meist durch ein Hypophysen- adenom verursacht, gelegentlich besteht auch eine ektope, zum Beispiel paraneoplastische Überproduktion von ACTH. Der seltene ACTH-unabhängige Hypercortisolismus wird zu- meist durch Cortison-produzierende Nebennierenrindenade- nome oder -karzinome verursacht. In den letzten Jahren er- schienen in der Literatur zunehmend Berichte über Patienten
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mit einem ACTH-unabhängigen Hypercortisolismus, offen- sichtlich verursacht durch bilaterale kleine pigmentierte Kno- ten in den Nebennierenrinden (1,5, 7-11,13). Dieses Syn- drom erhielt viele verschiedene Namen, es wird analog zu Samuels und Mitarbeitern (11) die Bezeichnung bilaterale pri- märe pigmentierte noduläre adrenokortikale Dysplasie (PPNAD) verwendet. Bis 1992 wurden in der Weltliteratur 88 Fälle der PPNAD beschrieben (3).
Wir berichten über den Fall einer 31 Jahre alten Patientin bei der klinisch über 11/2 Jahre eine arterielle Hypertonie im Vor- dergrund stand. Die Diagnostik ergab schließlich ein ACTH- unabhängiges Cushing-Syndrom, die endgültige Diagnose ei- ner PPNAD konnte jedoch nur pathologisch-anatomisch ge- stellt werden.
Kasuistik
Anamnese
Vor 14 Monaten waren bei der damals 29jährigen Patientin erstmalig erhöhte Blutdruckwerte von 175/115 mm Hg aufge- fallen. Echokardiographisch zeigte sich zu diesem Zeitpunkt bereits eine beginnende hypertensive Schädigung mit einer leichten konzentrischen linksventrikulären Hypertrophie. Daraufhin erfolgte eine Klärung der Hypertonieursache durch einen niedergelassenen Nephrologen. Es ergab sich kein An- halt für eine renovaskuläre oder renoparenchymatöse Hyper- tonie; auch die Konzentrationen der Schilddrüsenhormone waren nicht erhöht. Ferner fanden sich normale Werte für Ka- techolamine, Aldosteron und Cortisol im 24-Stunden-Urin. Ein Cortisol-Tagesprofil zeigte allerdings einen Verlust der normalen zirkadianen Cortisolsekretion mit gegen Abend an- steigenden Werten. Ein daraufhin durchgeführter Dexame- thason-Kurztest (2 mg Dexamethason abends) ergab eine feh- lende Suppression des Serum-Cortisols am nächsten Morgen. Sonographisch stellten sich beide Nieren und Nebennieren unauffällig dar. Weitere Vorerkrankungen wurden anamne- stisch nicht angegeben. Wegen der noch normalen Werten für Cortisol im 24-Stunden-Urin erfolgten zunächst keine weite- ren Untersuchungen.
Ein Jahr später bestanden unter der Therapie mit einem Calci- umantagonisten weiterhin deutlich erhöhte Blutdruckwerte. Eine erneute Bestimmung des Cortisols im 24-Stunden-Urin erbrachte deutlich erhöhte Werte mit 338 ug/24 Stunden (Norm 20-100 ug/24h). Daraufhin erfolgte die stationäre Aufnahme zur weiteren Untersuchung des Hypercortisolis- mus.
Klinischer Aufnahmebefund
Die 165 cm große und 60 kg schwere Patientin war in einem ausgezeichneten Allgemein- und Ernährungszustand bei aus- geprägtem körperlichem Training. Es bestand nur ein ange- deuteter cushingoider Habitus mit »Büffelnacken«, Atrophie der Haut an den Unterarmen und geröteter Gesichtshaut; je- doch fand sich keine wesentliche stammbetonte Fettvertei- lung sowie weder Striae noch eine verstärkte Pigmentierung oder ein Mondgesicht. Bei sonst unauffälligem körperlichem Untersuchungsbefund wies die Patientin ein depressives Psy- chosyndrom auf. Eine Amenorrhoe lag nicht vor.
24-Stunden-Blutdruckmessung
Unter der Therapie mit einem Calciumantagonisten lagen die mittleren Blutdruckwerte bei 157/106 mm Hg, der maximal gemessene Blutdruck betrug 197/139 mm Hg. 92% der systoli- schen Werte lagen über 140 mm Hg, 87,5% der diastolischen Werte über 90 mm Hg. Es bestand eine aufgehobene Tag- Nacht-Rhythmik.
Klinisch-chemische Befunde
Die Leukozytenzahlen waren mit 6600/ul im Normbereich, es zeigte sich eine grenzwertige relative Lymphopenie (22%), die eosinophilen Granulozyten lagen im unteren Normbereich (2,1%). Die Elektrolyte waren unauffällig (Kalium 4,1 mmol/l, Natrium 142 mmol/l, Calcium 2,47 mmol/l, Phosphat 3,1 mg/ dl). Die Calciumausscheidung im Urin lag mit 6,3 mmol/l im Normbereich. Das Cholesterin war mit 251 mg/dl leicht er- höht, die Triglyceride lagen mit 44 mg/dl und Glucose lag mit 103 mg/dl im Normbereich.
Hormonbestimmungen und Funktionstests
Das ACTH war mit 7 pg/ml niedrig, auch das Dehydroepian- drosteron (DHEAS) war erniedrigt (128 ng/ml). Das Aldoste- ron, das Prolactin sowie die übrigen hypophysären Hormone lagen im Normbereich.
Im kleinen Dexamethasonhemmtest mit 0,5 mg Dexametha- son alle 6 Stunden über 3 Tage zeigte sich keine Suppression der endogenen Cortisolsekretion. Auch im großen Dexame- thasonhemmtest (zweimalig durchgeführt) war das Cortisol durch die Gabe von 2 mg Dexamethason alle 6 Stunden über 3 Tage nicht zu supprimieren. Freies Cortisol im 24-h-Urin (Norm 20-100 µg/24h): 0.Tag (ohne Dexamethason): 291 µg/24 h; 1. Tag: 616 µg/24h; 2. Tag: 467 ug/24h; 3. Tag: 558 µg/24 h; 4. Tag (ohne Dexamethason): 625 µg/24 h.
Folgerungen: Die Ergebnisse sprachen gegen einen zentralen (hypothalamich/hypophysär verursachten) Morbus Cushing, da eine absolute Resistenz gegen den negativen Feedback- Mechanismus der Glucocorticoide vorlag. Auch ein ektopes ACTH-Syndrom war unwahrscheinlich, da das ACTH ernied- rigt war. Somit ergaben sich folgende Verdachtsdiagnosen: Nebennierenrindenadenom oder -karzinom.
Ergänzende apparative Untersuchungen
Die Kernspintomographie des Schädels zeigte eine normale Lage des Hypophysenstiels, keine Ausweitung der Sella turcica sowie eine altersentsprechend unauffällige Darstellung der Hypophyse. Im Kernspintomogramm des Abdomens (korona- re T2-gewichtete Schichtung des Abdomens sowie axiale T1- und T2-gewichtete Schichtung der Nebennierenregion nach Gabe von Kontrastmittel, 1,0 Tesla Magnetom Siemens) stell- ten sich beide Nebennieren unauffällig dar, ohne tumorver- dächtige Strukturen. Die Nebennieren-Szintigraphie mit 75Selen-markiertem Norcholesterol zeigte eine physiologische Anreicherung des Radiopharmazeutikums in beiden Neben- nieren; ein Hinweis auf ein Nebennierenrindenadenom oder -karzinom bestand nicht. Mit der Osteodensitometrie ließ sich bei der Patientin eine deutliche Osteoporose feststellen (Len- denwirbelsäulenuntersuchung mit quantitativer Computer-
tomographie: Der mittlere Knochenmineralsalzgehalt über LWK 1, 2 und 3 betrug 111,2 mg/ml Hydroxylapatit. Dies liegt deutlich unterhalb der altersentsprechenden Normuntergren- ze von 130 mg/ml). Eine Untersuchung des Augenhintergrun- des zeigte einen Fundus hypertonicus Grad 1-Il beidseits.
Therapie und Verlauf
Da bei der Patientin ein gesicherter ACTH-unabhängiger Hy- percortisolismus vorlag, wurde trotz normaler Nebennieren- morphologie eine zunächst einseitige Adrenalektomie durch- geführt.
Die Nebenniere war normal groß und 16 g schwer; bereits makroskopisch waren kleine, bis 3 mm durchmessende Knöt- chen nachweisbar (Abb. 1 oben). Histologisch lagen sie weit- gehend in der Zona reticularis der Nebennierenrinde und reichten teilweise über die Nebennierenkapsel hinaus bis ins periadrenale Fettgewebe (Abb. 1 Mitte). Charakteristisch wa- ren auffällig großzellige Areale mit hyperchromatischen Ker- nen und prominenten Nukleolen (Abb. 1 unten). Das Zyto- plasma dieser Zellen war teils eosinrot, teils vakuolig mit bräunlichem Pigment. Dazwischen lagen lockere Lymphozy- teninfiltrate. Das Nebennierenmark war unauffällig. Die Dia- gnose lautete: primäre pigmentierte noduläre adrenokortika- le Dysplasie (PPNAD).
Zunächst normalisierten sich die Cortisolwerte und die Blut- druckwerte, eine blutdrucksenkende Therapie war nicht mehr notwendig, auch trat eine Stabilisierung der psychi- schen Situation ein. Etwa 5 Monate postoperativ kam es je- doch zu einem Wiederanstieg der Cortisolwerte. Daraufhin wurde die andere Nebenniere entfernt, mit gleichlautendem histologischem Befund. Zusätzlich wurde bei der Patientin ein malignes Melanom an der linken Schulter diagnostiziert und in toto exzidiert.
Diskussion
Das bei der Klärung eines Cushing-Syndroms häufig diagnosti- zierte ACTH-produzierende Hypophysenadenom ist gelegent- lich assoziiert mit einer diffusen, mikro- oder makronodulären Nebennierenrindenhyperplasie. Patienten mit einer PPNAD haben ebenfalls eine multinoduläre Nebennierenrindener- krankung und einen Hypercortisolismus. Aus diesem Grund wurde die PPNAD als eigenes Krankheitsbild lange nicht er- kannt und -entsprechend der Histologie - mit den unter- schiedlichsten Namen belegt: zum Beispiel Polymikroadeno- matosis oder mikronoduläre adrenale Erkrankung (1, 5, 7,9, 10, 12, 13). Erst in den letzten Jahren erfolgte die Klassifizierung der PPNAD als eigenständiges Krankheitsbild. Die PPNAD ist ACTH-unabhängig, das heißt im großen Dexamethason- hemmtest werden die Plasma- oder Urin-Cortisolspiegel nicht supprimiert, die ACTH-Spiegel sind niedrig. Der bei einem ACTH-unabhängigen Hypercortisolismus vermutete Neben- nierenrindentumor (Adenom oder Karzinom) bestätigt sich durch die bildgebenden Verfahren aber nicht. Erschwerend kommt hinzu, daß kleine Noduli (bei der PPNAD in der Regel 1-4mm) computer- oder kernspintomographisch oft nicht sichtbar sind. Des weiteren zeigt sich szintigraphisch bei der PPNAD eine normale Anreicherung in den Nebennieren. Eine - wie bei unserer Patientin - völlig normale Darstellung der Ne- bennieren in den bildgebenden Verfahren ist also möglich (6).
Klinisch manifest wird die PPNAD bereits in jugendlichem Al- ter (4-32 Jahre), die Cushing-Symptomatik ist meist nicht sehr ausgeprägt (3,8,9). Zum weitgehenden Fehlen eines cus- hingoiden Habitus bei unserer Patientin kann allerdings auch die ausgeprägte sportliche Betätigung beigetragen haben.
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Im Gegensatz zu der milden klinischen Cushing-Symptoma- tik steht die bereits ausgeprägte Osteoporose (8, 10) bei Dia- gnose und - im vorgestellten Fall auffällig - eine ausgeprägte, über längere Zeit bestehende arterielle Hypertonie. Die Un- tersuchung der Hypertonie und nicht des klinischen Cushing- Syndroms führte schließlich zur Diagnose. Somit läßt sich fol- gern, daß bei der Hochdruckdiagnostik normale Cortisolwer- te im 24-Stunden-Urin nicht ausreichen, um ein Cushing-Syn- drom als Ursache auszuschließen.
Histologisch ist die PPNAD gekennzeichnet durch die Durch- setzung des Nebennierenrindengewebes mit multiplen, klei- nen (meist < 4 mm) scharf begrenzten Knoten, welche die Ne- bennierenkapsel überschreiten und fokal braune Pigmentein- lagerungen (Lipofuszinpigment) sowie herdförmige Dyspla- sien aufweisen. Das umgebende Gewebe besteht aus atrophi- schem Nebennierenrinden-Parenchym. Die Nebennieren sind üblicherweise normal groß, das Nebennierengewicht kann aber auch erhöht oder erniedrigt sein (1, 12).
Es wird vermutet, daß die PPNAD eine Autoimmunerkran- kung ist, verursacht durch die Produktion von die Nebennie- renrinden stimulierenden Immunglobulinen. Darauf könnten auch die Lymphozyteninfiltrate bei unserer Patientin hinwei- sen. Solche Immunglobuline mit gleichartigen Effekten wie ACTH konnten bei einem Großteil der PPNAD-Patienten und auch bei einigen Familienmitgliedern nachgewiesen werden (15-17).
1985 beschrieben Carney und Mitarbeiter (2) erstmals die As- soziation zwischen einer PPNAD und anderen tumorösen Er- krankungen. Im einzelnen waren das kardiale Myxome (14), pigmentierte Hautläsionen (zum Beispiel Lentigines, blaue Naevi), kutane Myxome, Hodentumoren, bilaterale Fibroade- nome der Mammae und periphere neurale Läsionen. Carney und Mitarbeiter (3) fanden 40 Patienten, bei denen zwei oder mehr dieser Manifestationen vorlagen und benannten das re- sultierende Syndrom »Carney complex« (3). Da ein gehäuftes Auftreten des Carney-Komplexes bei einigen Familien gezeigt werden konnte (2-4), wird ein zugrundeliegender autosomal- dominanter Erbgang mit Tumoren in multiplen Organen ver- mutet (3). Auch andere Tumoren wurden bei Patienten mit Car- ney-Komplex beobachtet wie Schilddrüsenkarzinome, Ute- rus-Myxome sowie viszerale Tumoren (3). Insgesamt weisen etwa 20% der Patienten mit PPNAD einen Carney-Komplex auf (3). Da bei unserer Patientin zusätzlich zu der PPNAD ein mali- gnes Melanom aufgetreten ist, liegt bei ihr möglicherweise auch ein Carney-Komplex vor. Weitere Verlaufsbeobachtungen werden zeigen, ob eine multizentrische Tumorigenese nachge- wiesen werden kann. Leider war ein Screening der Familie die- ser Patientin nicht möglich. Aufgrund der Inzidenz von PPNAD und multizentrischen Tumoren sollten diese Patienten engma- schigen Verlaufsuntersuchungen unterzogen werden. Auch sollten die Familienmitglieder auf das Vorliegen eines Cushing- Syndroms und Carney-Komplexes hin untersucht werden.
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Dr. K. Anding, Prof. Dr. H. P. H. Neumann, Prof. Dr. P. Schollmeyer Abteilung IV (Nephrologie)
Prof. Dr. K. G. Petersen Abteilung II (Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie) Medizinische Universitätsklinik Hugstetterstr. 55 79106 Freiburg
Dr. G. Köhler, Prof. Dr. N. Böhm Pathologisches Institut der Universität Albertstr. 19 79104 Freiburg