33599784

Internist 2021 . 62:245-251

https://doi.org/10.1007/s00108-021-00972-8

Angenommen: 26. Januar 2021

Online publiziert: 18. Februar 2021 @ Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2021

Redaktion H. Haller, Hannover

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U. I. Scholl1,2

1 Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und Internistische Intensivmedizin, Charité - Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, Berlin, Deutschland

2 Berlin Institute of Health (BIH), Berlin, Deutschland

Hyperaldosteronismus

Das Steroidhormon Aldosteron wird in der Zona glomerulosa der Neben- nierenrinde produziert und dient der Regulation des Volumen- und Elek- trolythaushalts. Ein Volumenmangel aktiviert das Renin-Angiotensin- System. Das resultierende Angioten- sin II erhöht in der Zona glomerulosa die Aldosteronfreisetzung. Eben- so führt eine Hyperkaliämie zu einer verstärkten Aldosteronfrei- setzung. Aldosteron bewirkt eine vermehrte Natriumresorption so- wie Kalium- und Protonensekretion im Sammelrohr der Niere. Daher kann eine zu hohe Aldosteronpro- duktion Bluthochdruck sowie eine hypokaliämische Alkalose auslösen.

Aldosteron bindet an den Mineralo- kortikoidrezeptor, der nicht nur in der Niere, sondern auch im Herz und Ge- fäßsystem exprimiert wird. Erhöhte Al- dosteronspiegel schädigen insbesondere bei hoher Kochsalzaufnahme über den reinen blutdrucksteigernden Effekt hi- naus Zielorgane und führen zu kardialer Fibrose, Nieren- und Gefäßschädigung [25].

>> Der primäre Hyperaldostero- nismus ist die häufigste Form der sekundären Hypertonie

Erhöhte Aldosteronspiegel (Hyperal- dosteronismus) treten einerseits auf, wenn die Aldosteronproduktion zumin- dest teilweise vom Renin-Angiotensin- System und Kaliumspiegel entkoppelt (autonom) erfolgt. Dieser sogenannte primäre Hyperaldosteronismus stellt die

häufigste Form der sekundären Hyperto- nie dar. Meist liegt ein hormonproduzie- render Tumor (aldosteronproduzierendes Adenom, 30%) oder ein bilateraler Hy- peraldosteronismus (60%) vor, wobei der klinische Schweregrad beim Adenom oft ausgeprägter ist als beim bilateralen Hy- peraldosteronismus. Andere Ursachen, wie eine unilaterale Hyperplasie (2%), ein aldosteronproduzierendes Karzinom (<1%) oder ein familiärer Hyperaldos- teronismus, sind selten ([36]; @ Tab. 1).

Andererseits kann dem erhöhten Al- dosteronspiegel eine Aktivierung des Re- nin-Angiotensin-Systems zugrunde lie- gen (sekundärer Hyperaldosteronismus). Physiologisch tritt dies bei Volumenman- gel bzw. Hypotonie auf. Pathophysiolo gisch relevant ist bei Patienten mit Hy- pertonie ein sekundärer Hyperaldostero- nismus als Folge der Einnahme von Di- uretika, bei einer Nierenarterienstenose oder (sehr selten) beim juxtaglomerulä- ren Zelltumor.

Primärer Hyperaldosteronismus

Der primäre Hyperaldosteronismus wur- de erstmals in den 1950er-Jahren von Jerome W. Conn beschrieben [6]. Die Prävalenz des primären Hyperaldos- teronismus lag in einer italienischen Studie unter hypertensiven Patienten in Hausarztpraxen bei 5,9%. Die Häufig- keit war bei Patienten mit Hypertonie Grad 3 deutlich höher (11,8%) als bei Hypertonie Grad 1 (3,9 %; [16]). Entspre- chend lag in einem Hypertoniezentrum mit typischerweise höherem Schwere- grad die Prävalenz bei etwa 10% [26]. Patienten mit primärem Hyperaldoste- ronismus haben ein höheres Risiko für

kardiovaskuläre Erkrankungen, wie et- wa Schlaganfälle, Myokardinfarkte und Vorhofflimmern [15, 17]. Deshalb sollte die Diagnose rechtzeitig gestellt werden, um eine adäquate Therapie einleiten zu können. Im Gegensatz zu frühe- ren Annahmen zeigen viele Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus keine Hypokaliämie [3]. Ist jedoch ei- ne Hypertonie mit einer Hypokaliämie vergesellschaftet (spontan oder durch Diuretika induziert), muss ein Screening auf einen primären Hyperaldosteronis- mus erfolgen [10].

Diagnostik und Therapie

Zur Diagnostik und Behandlung des pri- mären Hyperaldosteronismus hat die En- docrine Society im Jahr 2016 eine Leit- linie veröffentlicht [10]. Der dort vor- geschlagene Algorithmus ist in @ Abb. 1 dargestellt.

Hypertensive Patienten mit einem erhöhten Risiko sollen auf einen pri- mären Hyperaldosteronismus gescreent werden. Kriterien sind in den Leitlinien - ein Blutdruck über 150/100 mm Hg an drei verschiedenen Tagen,

- eine therapieresistente Hypertonie,

- eine mit mindestens 4 Medikamenten kontrollierte Hypertonie,

- eine Hypertonie mit Hypokaliämie,

- ein Inzidentalom der Nebenniere,

- eine Schlafapnoe,

- Verwandte ersten Grades mit pri- märem Hyperaldosteronismus sowie

- eine positive Familienanamnese für Hypertonie in jungen Jahren oder Schlaganfall im Alter von unter 40 Jahren.

Tab. 1	Formen des primären Hyperaldosteronismus
	Formen	Krankheitsgene mit Mutationen
Unila- teral	Aldosteronproduzierendes Ade- nom (30%)	Somatisch: KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1, ATP2B3, CTNNB1, CACNA1H, CLCN2 (siehe Text)
	Unilaterale Hyperplasie (2 %)	Somatisch: CACNA1D, KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3 [35]
	Aldosteronproduzierendes Neben- nierenkarzinom (<1 %)	Somatisch: u. a. CTNNB1, CDKN2A, PRKAR1A, ATM, RB1, TERT, PIK3R1, CDKN2A [18]
Bila- teral	Sporadischer bilateraler Hyperal- dosteronismus (60 %)	Somatisch: KCNJ5, CACNA1D [24]
	Familiärer Hyperaldosteronismus	Keimbahn: CYP11B2, CLCN2, KCNJ5, CACNA1H, CACNA 1D (siehe Text)

Diesen Kriterien liegen Daten zu einer erhöhten Prävalenz des primären Hyper- aldosteronismus in den entsprechenden Risikogruppen zugrunde [10].

Aldosteron/Renin-Quotient

Als initialer Screeningparameter wird der Aldosteron/Renin-Quotient emp- fohlen; idealerweise wird er am Morgen bestimmt, mindestens 2h nach dem Aufstehen und nach 5-15min Sitzen, nach Korrektur einer eventuellen Hy- pokaliämie, unter mindestens 5g NaCl- Aufnahme/Tag [10]. Der Aldosteron/ Renin-Quotient ist bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus er- höht, da das Renin-Angiotensin-System supprimiert ist. Problematisch ist die Beeinflussung des Aldosteron/Renin- Quotienten durch die Einnahme diverser Medikamente. Vor der Messung sollten Mineralokortikoidrezeptorantagonisten sowie Schleifen- und Thiaziddiureti- ka für mindestens 4 Wochen pausiert werden. Diese Substanzen führen zu einer Erhöhung von Renin und somit zu falsch-negativen Ergebnissen. Oft kann nach Absetzen dieser Substanzen (soweit nötig) der Aldosteron/Renin-Quotient bereits interpretiert werden, in Kenntnis von Effekten häufig verwendeter Antihy- pertensiva auf den Quotienten. Beispiels- weise führen Angiotensin-converting- enzyme(ACE)-Hemmer zu einem Re- ninanstieg und Aldosteronabfall, sodass ein unter Medikation erhöhter Quotient pathologisch ist. Kann ein unter Medi- kation gemessener Aldosteron/Renin- Quotient nicht sicher interpretiert wer- den, sollen weitere Medikamente, soweit möglich, pausiert werden. Dazu gehö- ren Betablocker, zentrale a2-Agonisten und nichtsteroidale Antirheumatika (al- le drei senken Renin), ACE-Hemmer

(s. oben), Angiotensinrezeptorblocker (ähnlich wie ACE-Hemmer), Reninin- hibitoren wie auch Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridintyp. Um den Blut- druck zu kontrollieren, können Medika- mente wie Verapamil retard, Doxazosin oder Dihydralazin eingesetzt werden. Kürzlich wurde gezeigt, dass auch Mo- xonidin keine relevanten Effekte auf den Aldosteron/Renin-Quotienten aufweist [1].

Zur Beurteilung des Aldosteron/ Renin-Quotienten wurden unterschied- liche Grenzwerte vorgeschlagen, so etwa 20, 30 oder 40 ng/dl: ng/ml/h, entspre- chend 38, 57 oder 77 ng/l : ng/l [10]. Je nach Verwendung der Grenzwerte un- terscheidet sich die Sensitivität für die Detektion unterschiedlicher Schweregra- de des primären Hyperaldosteronismus (s. unten bezüglich des biologischen Kontinuums der Erkrankung).

Bestätigungstest

Liegt der Aldosteron/Renin-Quotient unter dem labor- oder zentrumsspezi- fischen Grenzwert, gilt ein primärer Hyperaldosteronismus als unwahr- scheinlich, und weitere Untersuchungen können entfallen. Bei einem erhöhten Quotienten gilt jedoch ein primärer Hy- peraldosteronismus nur bei eindeutigen Fällen als bestätigt (spontane Hypoka- liämie, Plasmarenin unterhalb des Detek- tionslevels, Plasmaaldosteron > 200 ng/l). Ansonsten soll ein Bestätigungstest erfol- gen. Ab diesem Punkt erfolgt die weitere Diagnostik meist in spezialisierten Zen- tren (z. B. http://www.conn-register.de/ register3.html). Bestätigungstests beru- hen auf dem Prinzip, dass im Rahmen des Tests bei Gesunden das Aldosteron supprimiert wird und diese Suppression bei Patienten mit primärem Hyperal-

dosteronismus unvollständig bleibt. In Deutschland wird meist ein i.v .- Koch- salzbelastungstest durchgeführt, bei dem 2l 0,9 %ige NaCl-Lösung über 4 h infun- diert werden. Kontraindiziert ist dies bei Herzinsuffizienz aufgrund des Risikos eines Lungenödems. Aldosteronwerte über 100 ng/l nach Kochsalzbelastung gelten als pathologisch, bei Werten unter 50 ng/l ist ein primärer Hyperaldoste- ronismus unwahrscheinlich. Werte von 50 bis 100 ng/l sind uneindeutig. Dane- ben sind die orale Kochsalzbelastung, der Fludrocortisonsuppressionstest und der Captopriltest etabliert [10]. In einer kürzlich publizierten Studie wies der i.v .- Kochsalzbelastungstest beim sitzenden Patienten bei ähnlicher Spezifität eine höhere Sensitivität auf als beim liegen- den Patienten [31], sodass zunehmend sitzend getestet wird, was die ambulante Durchführung erleichtern dürfte.

Bildgebung

Bei Patienten mit positivem Bestäti- gungstest erfolgt eine Bildgebung der Nebennieren, nach Leitlinie mittels Computertomographie [10], oftmals jedoch auch mittels Magnetresonanz- tomographie. Diese soll das Vorliegen eines Nebennierenkarzinoms ausschlie- ßen, dient aber auch der Darstellung von Nebennierenadenomen und Gefäßver- hältnissen.

Uni- oder bilaterale Aldosteron- produktion

Für die Therapie des primären Hyperal- dosteronismus entscheidend ist die Fra- ge, ob eine unilaterale Aldosteronpro- duktion (typischerweise beim Adenom, seltener bei der unilateralen Hyperplasie) oder eine bilaterale Aldosteronprodukti- on vorliegt. Bei jungen Patienten (unter 35 Jahren) mit ausgeprägtem primärem Hyperaldosteronismus (spontane Hypo- kaliämie, deutlich erhöhtes Aldosteron) und radiologischem Nachweis einer uni- lateralen Raumforderung der Nebennie- re, die vereinbar mit einem Nebenniere- nadenom ist, kann auf eine weitere Di- agnostik verzichtet werden und zur re- troperitoneoskopischen oder laparosko- pischen Resektion der betroffenen Ne- benniere geraten werden [10].

In allen anderen Fällen sollte mit dem Patienten besprochen werden, ob bei einer unilateralen Erkrankung eine Operation gewünscht wäre. Ist dies der Fall, gilt als Goldstandard zur Seitendia- gnostik die seitengetrennte Nebennie- renvenenblutentnahme [10], bei der bei- de Nebennierenvenen katheterisiert und Aldosteronwerte lokal bestimmt werden. Dem liegt zugrunde, dass einerseits mit dem Alter zunehmend Inzidentalome der Nebenniere auftreten und daher der bildmorphologische Nachweis eines Tumors nicht beweisend für das Vor- liegen eines aldosteronproduzierenden Adenoms ist und sich andererseits kleine aldosteronproduzierende Adenome dem bildmorphologischen Nachweis entzie- hen können. Die Notwendigkeit der Ka- theterisierung wurde allerdings in einer - weit kritisierten [27] - randomisier- ten, kontrollierten Studie angezweifelt (SPARTACUS [7]). Üblicherweise wird parallel zu Aldosteron das Kortisol be- stimmt, um das korrekte Auffinden der Nebennierenvene zu bestätigen (Selek- tivitätsindex, Kortisol sollte mindestens zweifach erhöht sein gegenüber der Peripherie), aber auch zum Norma- lisieren der Aldosteronwerte und zur Bestimmung des Lateralisationsindex (Aldosteron:Kortisol der einen Seite im Verhältnis zu Aldosteron:Kortisol der anderen Seite; hier spricht ein Verhältnis > 2 ohne Stimulation mit adrenokortiko- tropem Hormon [ACTH] bzw. >4 mit ACTH-Stimulation für eine unilaterale Aldosteronproduktion). Eine kürzlich erschienene Metaanalyse weist auf einen Nutzen der ACTH-Stimulation hin [12]. Durch Stimulation soll die Anzahl er- folgloser Katheterisierungen reduziert werden (insbesondere die rechte Vene ist aufgrund der direkten Einmündung in die V. cava schwierig aufzufinden). Au- ßerdem sollen der Kortisolgradient zwi- schen Nebennierenvenen und Peripherie maximiert, Aldosteronschwankungen minimiert und die Aldosteronsekretion von Adenomen maximiert werden.

Zeigt sich in der Katheterisierung eine Lateralisierung der Aldosteronprodukti- on, wird zur Operation geraten, ande- renfalls erfolgt eine Therapie mit Mi- neralokortikoidrezeptorantagonisten. In Deutschland zur Therapie der Hyper-

Zusammenfassung · Abstract

Internist 2021 . 62:245-251 https://doi.org/10.1007/s00108-021-00972-8

@ Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2021

U. I. Scholl Hyperaldosteronismus

Zusammenfassung

Aldosteron wird in der Nebennierenrinde produziert und reguliert den Volumen- und Elektrolythaushalt. Ein Hyperaldosteronismus kann entweder primär (reninunabhängig) oder sekundär (reninabhängig) auftreten. Der primäre Hyperaldosteronismus als häufigste Ursache der sekundären Hypertonie ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Seine wichtigsten Subtypen sind das aldosteronproduzierende Adenom als häufigste unilaterale Form und der bilaterale Hyperaldosteronismus, selten treten eine unilaterale Hyperplasie, familiäre Formen und das Nebennierenkarzinom auf. Diagnostisch wird als Screeningparameter der Aldosteron/Renin-Quotient bestimmt. Ist dieser erhöht, folgen ein Bestätigungstest und eine Schnittbildgebung. Goldstandard zur Unterscheidung unilateraler von bilateralen Formen ist die seitengetrennte Neben- nierenvenenkatheterisierung. Unilaterale Formen können mittels Adrenalektomie grundsätzlich kurativ therapiert werden, während bei Kontraindikation zur Operation

und bei bilateralen Formen die Therapie mit Mineralokortikoidrezeptorantagonisten im Vordergrund steht. Studien der letzten zehn Jahre konnten somatische Mutationen, meist in Ionenkanälen oder -transportern, als Ursache von aldosteronproduzierenden Ade- nomen und sog. aldosteronproduzierenden Zellclustern nachweisen (aldosteronpro- duzierende Zellcluster sind womöglich Vorstufen von Adenomen und Korrelate der bilateralen Hyperplasie, aber auch eines subklinischen Hyperaldosteronismus). Ein familiärer Hyperaldosteronismus wird durch Keimbahnmutationen in überlappenden Genen ausgelöst. Ein sekundärer Hyperaldos- teronismus kann im Rahmen einer Hypertonie als Folge einer Diuretikatherapie oder einer Nierenarterienstenose auftreten.

Schlüsselwörter

Aldosteron · Renin · Nebennierenadenom · Mineralokortikoidrezeptorantagonisten · Mutation

Hyperaldosteronism

Abstract

Aldosterone is produced in the adrenal cortex and governs volume and electrolyte homeostasis. Hyperaldosteronism can occur either as primary aldosteronism (renin- independent) or secondary aldosteronism (renin-dependent). As the commonest cause of secondary hypertension, primary aldosteronism is associated with increased cardiovascular risk. Its most prevalent sub- types are aldosterone-producing adenomas as the most frequent unilateral form and bilateral hyperaldosteronism. Unilateral hyperplasia, familial hyperaldosteronism and aldosterone-producing carcinoma are rare. The aldosterone/renin ratio serves as a screening parameter for primary aldosteronism. If this ratio is elevated, confirmatory testing and adrenal imaging are performed. Adrenal venous sampling is considered the gold standard for the distinction of unilateral from bilateral disease. Unilateral disease can potentially be cured

by adrenalectomy, whereas patients that are not candidates for surgery or have bilateral disease are treated with mineralocorticoid receptor antagonists. Over the past 10 years, somatic mutations in ion channels or transporters have been identified as causes of aldosterone-producing adenomas and so- called aldosterone-producing cell clusters (potential precursors of adenomas and correlates of bilateral hyperplasia, but also of subclinical hyperaldosteronism). In addition, germline mutations in overlapping genes cause familial hyperaldosteronism. Secondary hyperaldosteronism can occur in patients with hypertension treated with diuretics or in renal artery stenosis.

Keywords

Aldosterone · Renin · Adrenocortical adeno- ma . Mineralocorticoid receptor antagonists . Mutation

Abb. 1 A Algorithmus zur Diagnostik und Therapie des primären Hyperaldosteronismus. Erläuterungen siehe Text. + positiv, - negativ, CT Computertomographie. (Nach [10])

Patienten mit Hypertonie und erhöhtem Risiko für primären Hyperaldosteronismus

Weitere Diagnostik unmöglich / unerwünscht

Screening

Aldosteron/Renin-Quotient

Primärer Hyperaldosteronismus unwahrscheinlich

-

+

+

+

Bestätigung

Bestätigungstest

Primärer Hyperaldosteronismus unwahrscheinlich

-

Hypokaliämie, supprimiertes Renin, Aldosteron > 200 ng/l

+

CT Nebenniere

Subtypen- differenzierung

Operation nicht erwünscht

Operation erwünscht

Selektive Nebennierenvenen- katheterisierung

Schwerer Hyperaldosteronismus, junges Alter, Tumornachweis in der Bildgebung

bilateral

unilateral

Therapie

Mineralokortikoidrezeptorantagonist

Unilaterale Adrenalektomie

tonie zugelassen ist Spironolacton, das 1-mal täglich in einer Initialdosis von 25 mg eingenommen und langsam auf- dosiert wird. Die unter höheren Dosen auftretende Gynäkomastie (und erekti- le Dysfunktion) ist Folge der antiandro- genen Wirkung von Spironolacton und kann dosislimitierend sein. Zur Bestim- mung der optimalen Dosis von Mine- ralokortikoidrezeptorantagonisten kann Renin herangezogen werden: In einer re- trospektiven Kohortenstudie beschränk- te sich die Erhöhung des kardiovasku lären Risikos unter Therapie auf Patien- ten mit supprimiertem Renin, sodass die Dosis von Spironolacton erhöht werden sollte, bis das Renin nicht mehr suppri- miert ist [11].

»> Zeigt sich in der Katheteri- sierung eine Lateralisierung der Aldosteronproduktion, wird zur Operation geraten

Ebenso wird „off label“ Eplerenon ein- gesetzt, das aufgrund einer höheren Se- lektivität weniger Nebenwirkungen auf- weist als Spironolacton und aufgrund ei- ner kürzeren Halbwertszeit 2-mal täglich

eingenommen wird [10]. Alternativ kann Amilorid als Blocker des epithelialen Na- triumkanals in der Niere verwendet wer- den. In Deutschland ist es jedoch nur in Kombination mit Thiaziddiuretika ver- fügbar. Bei unzureichender Blutdruck- einstellung können zusätzlich Kalzium- kanalantagonisten eingesetzt werden.

Daten aus einer großen Outcomestu- die [34] zeigen, dass nach einer unilate- ralen Adrenalektomie 94 % biochemisch (normokaliämisch, normaler Quotient), jedoch nur 37% der Patienten klinisch geheilt sind (normotensiv ohne antihy- pertensive Therapie). Dies ist durch eine parallel bestehende essenzielle Hyperto- nie bzw. schon eingetretene Gefäßschädi- gung bedingt. Entsprechend profitieren jüngere Patienten, aber auch weibliche Patienten stärker von einer Adrenalek- tomie.

Genetik und Pathophysiologie

Beteiligte Gene

In den letzten zehn Jahren konnten die Genetik und Pathophysiologie des al- dosteronproduzierenden Adenoms weit- gehend aufgeklärt werden. Erste Ansatz- punkte gibt es auch hinsichtlich des bi- lateralen Hyperaldosteronismus. Aldos-

teronproduzierende Adenome werden durch somatische Mutationen, überwie- gend in Ionenkanälen und -pumpen, ausgelöst. Bekannt sind Mutationen im Kaliumkanalgen KCNJ5, dem Kalzium- kanalgen CACNA1D, dem Gen ATP1A1, das für die a-Untereinheit der Natrium- Kalium-ATPase codiert, sowie (selte- ner) Mutationen im Kalzium-ATPase- Gen ATP2B3, in CTNNB1 (codierend für ß-Catenin), dem Kalziumkanalgen CACNA1H und dem Chloridkanalgen CLCN2 [2, 5, 8, 19, 28].

Bis auf CTNNB1-Mutationen, deren Mechanismus nicht vollständig geklärt ist, beruht die Pathophysiologie auf ei- nem erhöhten Kalziumeinstrom in die Zelle, der wiederum die Expression der Aldosteronsynthase (CYP11B2) und so- mit die Aldosteronproduktion erhöht und vermutlich auch die Zellteilung steigert. Der Kalziumeinstrom geschieht entweder direkt, durch Mutationen in Kalziumkanälen, oder indirekt, durch Mutationen, die einen depolarisieren- den Ionenstrom verursachen. So kommt es beispielsweise bei KCNJ5-Mutatio- nen zu einem abnormen Natriumstrom durch den mutierten Kanal. Die zellulä- re Depolarisation führt zur Aktivierung

spannungsgesteuerter Kalziumkanäle und wiederum zum Kalziumeinstrom.

Die neuen Erkenntnisse zur Genetik und Pathophysiologie haben noch keine klinische Relevanz

Mutationen in den genannten Genen erklären etwa 90% der aldosteronpro- duzierenden Adenome. KCNJ5-Muta- tionen treten aus ungeklärten Gründen häufiger bei Frauen und fraglich häu- figer bei Patienten asiatischer Herkunft auf, während CACNA1D-Mutationen und ATP1A1-Mutationen häufiger bei Männern auftreten; CACNA1D-Muta- tionen sind offenbar auch bei Patienten afrikanischer Herkunft häufiger [20, 21, 37].

Diese neuen Erkenntnisse zur Gene- tik und Pathophysiologie haben derzeit noch keine diagnostische oder therapeu- tische Relevanz. Erste Studien haben je- doch spezifische Steroidprofile im Plas- ma von Patienten mit KCNJ5-positiven Adenomen identifiziert [9]. Da KCNJ5- Mutationen häufig vorkommen und mit recht großen Tumoren assoziiert sind, könnte bei Tumornachweis in der Bildge- bung und entsprechendem Steroidprofil gegebenenfalls künftig auf eine selektive Nebennierenvenenkatheterisierung ver- zichtet werden.

Aldosteronproduzierende Zellcluster

Interessanterweise wurden somatische Mutationen, wie sie aus Adenomen bekannt sind, auch in sogenannten al- dosteronproduzierenden Zellclustern identifiziert. Diese Cluster aus aldoste- ronbildenden Zellen (CYP11B2-positiv in der immunhistochemischen Unter- suchung) liegen direkt unterhalb der Nebennierenkapsel, reichen aber bis in die kortisolproduzierende Zona fasci- culata. Mit zunehmendem Alter zeigen Nebennieren Gesunder statt einer durch- gehenden schmalen Zona glomerulosa vermehrt solche Cluster. Etwas mehr als ein Drittel solcher Cluster gesunder In- dividuen trug in einer Studie somatische Mutationen in den Genen CACNA1D und ATP1A1 [23]. Somit kann vermutet werden, dass diese Cluster Vorläufer al- dosteronproduzierender Adenome oder einer bilateralen Hyperplasie darstellen und einen subklinischen Hyperaldoste- ronismus auslösen könnten (s. unten).

Die Pathophysiologie des bilateralen Hyperaldosteronismus ist schwierig zu ergründen, da die betroffenen Patien- ten üblicherweise nicht operiert werden und somit kein Gewebe für geneti- sche Untersuchungen zur Verfügung steht. In einer Studie von 15 Fällen, die trotz bilateraler Erkrankung einer unilateralen Adrenalektomie unterzogen worden waren, wurden mehr und größe- re aldosteronproduzierende Zellcluster identifiziert als bei normotensiven Kon- trollen. Von 99 solchen Clustern trugen

58% somatische Mutationen im Gen CACNA1D, 1 % im Gen KCNJ5, alle Nebennieren hatten mindestens eine Mutation [24]. Somit kann vermutet werden, dass der primäre Hyperaldos- teronismus ein biologisches Kontinuum von einer mutierten Zelle über aldoste- ronproduzierende Zellcluster hin zum bilateralen Hyperaldosteronismus oder zu einzelnen prädominanten Adenomen darstellt; Grenzwerte zur biochemischen Definition der Erkrankung wären da- mit zu einem gewissen Grad biologisch willkürlich. Außerdem können aldoste- ronproduzierende Zellcluster auch neben Adenomen existieren [22], was die kli- nisch wichtige Einteilung in unilaterale vs. bilaterale Erkrankungen relativiert.

Neuere Studien weisen darauf hin, dass ein subklinischer oder sogar bio- chemisch bestätigter Hyperaldosteronis- mus schon bei normotensiven Proban- den auftreten kann [4, 14]. Ein mög- licher subklinischer Hyperaldosteronis- mus bei hypertensiven Patienten könn- te (neben der diuretikainduzierten Akti- vierung des Renin-Angiotensin-Aldoste- ron-Systems) die klinischen Erfolge einer Spironolactontherapie bei therapieresis- tenter Hypertonie erklären (PATHWAY- 2-Studie [33]).

Unklar ist, weshalb KCNJ5-Mutatio- nen in Clustern eher selten nachgewiesen werden. Womöglich wachsen diese Tu- moren schneller und werden somit rasch klinisch als Tumoren manifest.

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Schwerpunkt: Hypertonie

Familiäre Formen

Sehr selten tritt ein Hyperaldosteronis- mus als familiäre, autosomal-dominante Erkrankung auf. Oft liegt der Erkran- kungsbeginn im Kindes- oder Jugend- alter, teils ist die Familienanamnese positiv. Wegweisend ist die genetische Diagnostik. Am häufigsten ist der glu- kokortikoidsupprimierbare Hyperaldos- teronismus (familiärer Hyperaldostero- nismus Typ I), bei dem ein chimäres Gen der Aldosteronsynthase und der homologen 11ß-Hydroxylase, die an der Kortisolbiosynthese beteiligt ist, vorliegt [13]. Daraus resultiert eine Bildung von Mineralokortikoiden sowie sogenann- ten Hybridsteroiden unter Steuerung von ACTH in der Zona fasciculata. Therapeutisch können Glukokortikoide (zur ACTH-Suppression) sowie Minera- lokortikoidrezeptorantagonisten einge- setzt werden. Weitere Krankheitsbilder sind der familiäre Hyperaldosteronismus Typ II mit CLCN2-Mutation [30], der familiäre Hyperaldosteronismus Typ III mit KCNJ5-Mutation [5], der famili- äre Hyperaldosteronismus Typ IV mit CACNA1H-Mutation [29] sowie das so- genannte PASNA-Syndrom („primary aldosteronism, seizures and neurologic abnormalities“/primärer Hyperaldoste- ronismus, Epilepsie und neurologische Auffälligkeiten) mit CACNA1D-Mutati- on [28].

Zusammenfassend weist das überlap- pende Mutationsspektrum von aldoste- ronproduzierenden Adenomen, bilatera- ler Hyperplasie und familiärem Hyperal- dosteronismus auf eine ähnliche Patho- physiologie dieser Krankheitsformen hin (a Tab. 1).

Sekundärer Hyper- aldosteronismus

Der sekundäre Hyperaldosteronismus ist laborchemisch durch eine Erhöhung von Renin wie auch Aldosteron gekennzeich- net. Beim Patienten mit Hypertonie ist eine häufige Ursache die Einnahme von Diuretika wie Thiaziden und Schleifen- diuretika, die zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems führen. Da- bei kann es auch zu einer Hypokaliämie kommen. Wegweisend ist die Anamnese.

Eine weitere Ursache ist die Nierenar- terienstenose, die in diesem Schwerpunkt gesondert diskutiert wird (siehe hierzu Beitrag von T. Lenz in der vorliegenden Ausgabe). Sehr selten kann ein juxtaglo- merulärer Zelltumor (meist in der Niere, Reninom) zu einer autonomen Renin- freisetzung führen. Wird in der Bild- gebung ein solcher Tumor identifiziert, kann in einer Katheteruntersuchung Re- nin in den Nierenvenen bestimmt wer- den, um vor einer operativen Therapie den Ursprung der Reninproduktion zu bestimmen [32].

Fazit für die Praxis

- Ein primärer Hyperaldosteronismus sollte bei Patienten mit schwerer oder therapieresistenter Hypertonie, Hypokaliämie, Schlafapnoe, Neben- nierentumor und/oder suspekter Familienanamnese ausgeschlossen werden.

- Ein Screening auf Hyperaldostero- nismus erfolgt mit dem Aldosteron/ Renin-Quotienten; dabei ist auf ei- ne interferierende Medikation zu achten.

- Eine weitere Diagnostik sollte in spezialisierten Zentren durchgeführt werden (Bestätigungstest, Nebennie- renvenenkatheter).

- Bei unilateraler Erkrankung erfolgt eine Adrenalektomie, bei beidseitiger Erkrankung oder Kontraindikation zur Operation wird ein Mineralokorti- koidrezeptorantagonist gegeben.

- Bei sekundärem Hyperaldostero- nismus und Hypertonie muss an Diuretika und Nierenarterienstenose gedacht werden.

Korrespondenzadresse

Univ .- Prof. Dr. med. U. I. Scholl Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und Internistische Intensivmedizin, Charité - Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt- Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Deutschland ute.scholl@charite.de

Förderung. Gefördert durch die Stiftung Charité und die Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB 1365, SFB 1453).

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. U.I. Scholl gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von der Autorin keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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10. Funder JW, Carey RM, Mantero F et al (2016)		sampling. Hypertension 74:800-808	7. und 8. Mai aus Berlin
The management of primary aldosteronism: case	28.	Scholl UI, Goh G, Stolting G et al (2013) Somaticand
detection, diagnosis, and treatment: an endocrine	germline CACNA1D calcium channel mutations
society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol	in aldosterone-producing adenomas and primary		Umfangreiches Update-Wissen in
Metab 101:1889-1916	aldosteronism. Nat Genet 45:1050-1054		schwierigen Zeiten: Erstmals können
11. Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N et al	29. Scholl UI, Stolting G, Nelson-Williams C et al		sich interessierte Ärzte für das komplette
(2018) Cardiometabolic outcomes and mortality	(2015) Recurrent gain of function mutation in
in medically treated primary aldosteronism:	calcium channel CACNA1H causes early-onset		Nephro-Update-Seminar zum innovativen
a retrospective cohort study. Lancet Diabetes	hypertension with primary aldosteronism. Elife.		Livestream anmelden. Seien Sie LIVE
Endocrinol 6:51-59	https://doi.org/10.7554/eLife.06315		dabei, bequem von zu Hause oder aus der
12. Laurent I, Astere M, Zheng F et al (2019)	30. Scholl UI, Stolting G, Schewe J et al (2018)
Adrenal venous sampling with or without	CLCN2 chloride channel mutations in familial		Klinik! Die Interaktivität wird durch einen
adrenocorticotropic hormone stimulation: a meta-	hyperaldosteronism type II. Nat Genet 50:349-354		Livechat ermöglicht und die Zertifizierung
analysis. J Clin Endocrinol Metab 104:1060-1068	31. Stowasser M, Ahmed AH, Cowley D et al		ist beantragt, sodass Sie auch bei virtuel-
13. Lifton RP, Dluhy RG, Powers M et al (1992)	(2018) Comparison of seated with recumbent
A chimaeric 11 beta-hydroxylase/aldosterone	saline suppression testing for the diagnosis of		ler Teilnahme Ihre wichtigen CME-Punkte
synthase gene causes glucocorticoid-remediable	primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab		erhalten.
aldosteronism and human hypertension. Nature		103:4113-4124
355:262-265	32.	Trnka P, Orellana L, Walsh M et al (2014)
14. Markou A, Pappa T, Kaltsas G et al (2013) Evidence	Reninoma: an uncommon cause of Renin-		Das Update-Konzept: Die wichtigsten
of primary aldosteronism in a predominantly	mediated hypertension. Front Pediatr 2:89		Neuerungen des vergangenen Jahres aus
female cohort of normotensive individuals:	33. Williams B, Macdonald TM, Morant S et al (2015)		der Nephrologie und Hypertensiologie werden unter der wissenschaftlichen
a very high odds ratio for progression into	Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2):
arterial hypertension. J Clin Endocrinol Metab
98:1409-1416			Leitung von Prof. Dr. Kai-Uwe Eckardt
15. Milliez P, Girerd X, Plouin PF et al (2005) Evidence	a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 386:2059-2068		(Berlin) und Prof. Dr. Jürgen Floege
for an increased rate of cardiovascular events in
patients with primary aldosteronism. J Am Coll	34. Williams TA, Lenders JWM, Mulatero P et al (2017)		(Aachen) kritisch selektiert, analysiert und
Cardiol 45:1243-1248	Outcomes after adrenalectomy for unilateral		zusammengefasst. Die Relevanz für den
16. Monticone S, Burrello J, Tizzani D et al (2017)	primary aldosteronism: an international consensus on outcome measures and analysis of remission		Klinik- und Praxisalltag der Ärzte steht
Prevalence and clinical manifestations of primary
Aldosteronism encountered in primary care	rates in an international cohort. Lancet Diabetes		dabei im Vordergrund und der ausführ-
practice. J Am Coll Cardiol 69:1811-1820	Endocrinol 5:689-699		lichen Diskussion über den Livechat mit
17. Monticone S, D'ascenzo F, Moretti C et al (2018)	35. Yamazaki Y, Nakamura Y, Omata K et al (2017) Histopathological classification of cross-sectio-		den Referenten wird viel Raum gegeben.
Cardiovascular events and target organ damage
in primary aldosteronism compared with essential	nal image-negative hyperaldosteronism. J Clin		In diesem Jahr werden neben den Kern-
hypertension: a systematic review and meta-	Endocrinol Metab 102:1182-1192		gebieten der Nephrologie und Hyper-
analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 6:41-50	36. Young WF Jr. (2019) Diagnosis and treatment		tensiologie die Themen „Knochen und
18. Mouat IC, Omata K, Mcdaniel AS et al (2019)	of primary aldosteronism: practical clinical
Somatic mutations in adrenocortical carcinoma	perspectives. JIntern Med 285:126-148		Mineralstoffwechsel“, „Elektrolyt- und
with primary aldosteronism or hyperrenine-	37. Zheng FF, Zhu LM, Nie AF et al (2015) Clinical		Säure-Basen-Haushalt“ sowie das Hot Topic: „Lupus“ vorgestellt.
mic hyperaldosteronism. Endocr Relat Cancer	characteristics of somatic mutations in Chinese patients with aldosterone-producing adenoma.
26:217-225
19. Nanba K, Blinder AR, Rege J et al (2020) Somatic		Hypertension 65:622-628
CACNA1H mutation as a cause of Aldosterone-			Zum Gesamtpaket der Teilnahme gehören
producing adenoma. Hypertension 75:645-649			neben den umfangreichen Seminarunter- lagen als eBook der Download aller Vor- tragspräsentationen und die Vorträge im Nachgang als Video-on-Demand auf der
20. Nanba K, Omata K, Else T et al (2018) Targeted mo-
lecular characterization of aldosterone-producing
adenomas in white Americans. J Clin Endocrinol
Metab 103:3869-3876
21. Nanba K, Omata K, Gomez-Sanchez CE et al (2019)
Genetic characteristics of aldosterone-producing			Videoplattform »streamed-up.com«.
adenomas in blacks. Hypertension 73:885-892
22. Nishimoto K, Nakagawa K, Li D et al (2010)			Weitere Informationen zu Programm, Referenten und zur Anmeldung:
Adrenocortical zonation in humans under normal
and pathological conditions. J Clin Endocrinol
Metab 95:2296-2305			www.nephro-update.com
23. Nishimoto K, Tomlins SA, Kuick R et al (2015)
Aldosterone-stimulating somatic gene mutations
are common in normal adrenal glands. Proc Natl
Acad Sci USA 112:E4591-E4599
24. Omata K, Satoh F, Morimoto R et al (2018) Cellular
and genetic causes of idiopathic hyperaldostero-
nism. Hypertension 72:874-880			Veranstalter: ORIGINAL
25. Pimenta E, Gordon RD, Stowasser M (2013) Salt,			med update GmbH medupdate Hagenauer Straße 53 PREMIUM-FORTBILDUNG
aldosterone and hypertension. J Hum Hypertens
27:1-6
26. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C et al (2006) A			65203 Wiesbaden
prospective study of the prevalence of primary