Schwerpunkt: Seltene Erkrankungen
Pathologe https://doi.org/10.1007/s00292-019-00657-y
@ Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2019
Schwerpunktherausgeber C. Röcken, Kiel
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C. M. Dutzmann1 . J. Vogel1 . C. P. Kratz1 . K. W. Pajtler2,3,4 . S. M. Pfister2,3,4 . B. B. Dörgeloh1
1 Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland
2 Klinik für Kinderheilkunde III, Onkologie, Hämatologie, Immunologie und Pneumologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
3 Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
4 Hopp Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), Heidelberg, Deutschland
Ein Update zum Li-Fraumeni- Syndrom
Einleitung
Jährlich erkranken in Deutschland 2100 Kinder und Jugendliche an Krebs. Im Gegensatz zu den bekannten kan- zerogenen Noxen wie Nikotin, Alkohol und vielen weiteren, die im Erwachse- nenalter eine wichtige Rolle spielen, ist die Ursache von Krebserkrankungen im Kindesalter noch immer weitgehend un- geklärt. Revolutioniert wurde unser Ver- ständnis in den letzten Jahren durch die enormen Fortschritte humangenetischer Untersuchungstechniken. Nach heuti- gem Wissensstand sind erbliche gene- tische Veränderungen der bedeutendste bekannte Auslöser von Krebserkran- kungen im Kindesalter. Für nahezu 10 % der Krebserkrankungen im Kindesalter konnte bis dato eine genetische Ursache gefunden werden [1]. Erkrankungen, die aufgrund von Veränderungen im Erbgut zu einem erhöhten Krebsrisiko führen, werden als Krebsprädispositionssyndro- me (KPS) zusammengefasst. Weit über 100 verschiedene Krebsprädispositions- gene (KPG), die ein definiertes KPS verursachen, sind in den letzten Jahren bekannt geworden und es kommen re- gelmäßig neue dazu [2]. Aktuelle Studien zeigen, dass Keimbahnveränderungen in KPG deutlich häufiger sind, als bisher angenommen [3].
Das Li-Fraumeni-Syndrom
Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS; „On- line Mendelian Inheritance in Man“,
OMIM #151623) ist eines der aggres- sivsten KPS. Es wurde erstmalig 1969 von Frederik Li und Josef Fraumeni Jr. in 4 Familien beschrieben. Den 4 Fami- lien gemein war eine Sarkomdiagnose bei dem Indexpatienten und ein cha- rakteristisches Tumorspektrum in den Familien [4].
Daraus leiteten die Kollegen die Kri- terien des „klassischen“ LFS [5] ab:
- ein Patient mit der Diagnose eines Sarkoms im Alter von ≤45 Jahren und
- ein erstgradig Verwandter mit einer Krebserkrankung im Alter von ≤45 Jahren und
- ein erst- oder zweitgradig Verwandter mit einer Krebserkrankung im Alter von ≤45 Jahren oder einem Sarkom unabhängig vom Erkrankungsalter.
TP53-Keimbahnmutation
In malignen Tumoren ist TP53 das am häufigsten mutierte Gen. Es gehört zu der Gruppe der „DNA response and repair“ Gene. Wie der Forscher und Kliniker Da- vid Malkin 1990 herausfand, beruht das LFS auf einer heterozygoten Keimbahn- mutation im TP53-Gen [6]. Das Genpro- dukt, das Protein p53, erstmals beschrie- ben im Jahre 1979 von den beiden For- schern David Lane und Arnold Levine, ist als essentieller Transkriptionsfaktor in verschiedenste Antitumorregulations- mechanismen wie Apoptose, Seneszenz, Zellzyklusarrest, DNA-Reparaturprozes- se aber auch in metabolische Vorgänge involviert, um Tumorentstehung zu ver-
hindern [7-9]. Unter knapp 1000 Kin- dern mit malignen Tumoren konnte eine ursächliche TP53-Keimbahnmutation in 15 Patienten gefunden werden, entspre- chend 1,5 % [1].
Seit Entdeckung der TP53-Keimbahn- mutation als genetische Ursache des LFS bedurfte es mehrfach einer Erweiterung der Diagnosekriterien, denn es wurde offensichtlich, dass die sich präsentie- renden Tumorkonstellationen heteroge- ner sind als bis dato angenommen. Vor diesem Hintergrund wurden die mitt- lerweile mehrfach überarbeiteten Chom- pret-Kriterien definiert [10]. Bei Vorlie- gen einer dieser klinischen Konstellatio- nen sollte dem Patienten eine TP53-Mu- tationsanalyse angeboten werden [10].
(1) Familiäre Präsentation: Proband mit einem Tumor des LFS-Tu- morspektrums (prämenopausaler Brustkrebs, Weichteilsarkom, Hirn- tumor, adrenokortikales Karzinom [ACC]) vor dem 46. Lebensjahr und mindestens einem erst- oder zweit- gradig Verwandten mit einem LFS- Tumor (außer Brustkrebs, wenn der Proband selbst Brustkrebs hat) vor dem 56. Lebensjahr oder mit multiplen Tumoren.
(2) Multiple Tumoren: Proband mit mehreren Tumoren (außer mehr- facher Brustkrebs) vor dem 46. Le- bensjahr, von denen zwei in das LFS-Spektrum gehören.
(3) Seltene Tumoren: Patienten mit ACC, Choroid-Plexus-Karzinom, Rhabdomyosarkom vom embryo-
Schwerpunkt: Seltene Erkrankungen
SHH- Medulloblastom +/- Chromothripsis
Rhabdomyo- sarkom mit diffuser Anaplasie
Hypodiploide ALL
ALL-Rezidiv
LFS
Choroid Plexuskarzinom
Brustkrebs bei jungen Frauen
Adrenokortikales Karzinom
Osteosarkom
nalen anaplastischen Subtyp, unab- hängig von der Familienanamnese. (4) Brustkrebs vor dem 31. Lebensjahr.
Die Tumorentitäten, die am häufigs- ten bei Menschen mit LFS auftreten, werden im Englischen als „core cancer“ bezeichnet und umfassen Weichteilsar- kome, Osteosarkome, prämenopausalen Brustkrebs, Hirntumoren und das ACC (s. Übersichtsarbeit [11]).
Sequenzierungsprojekte offenbaren jedoch immer wieder TP53-Keimbahn- mutationen auch bei Krebspatienten, die keine der oben genannten klassischen Indikationen zu einer Testung hatten.
Das LFS geht bekanntermaßen mit ei- ner großen Heterogenität sowohl in der Tumorentität als auch dem Alter bei Tu- mordiagnose einher. Es gibt jedoch be- stimmte Tumoren, bei deren Diagnose wir aufmerksam werden sollten. Zu die- sen TP53-spezifischen Tumorbesonder- heiten gehört das ACC, das als einer der sog. „core cancer“ in 50% mit einem LFS assoziiert ist. Weitere Tumorentitä- ten, die an eine pathogene TP53-Keim- bahnmutation denken lassen, sind mit 80 % LFS-Assoziation das Rhabdomyo- sarkom mit diffuser Anaplasie sowie das Choroid-Plexus-Karzinom, das zu 40 % auf einer pathogenen TP53-Keimbahn- mutation beruht [1].
Die Leukämie ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Präsentiert sie sich mit einem niedrig hypodiploiden Karyotyp, basiert sie in 40% der Fälle auf einer pathogenen TP53-Keimbahn- mutation. Die Kinder sind bei Diagnose signifikant älter. Vor allem aber zeigen TP53-mutierte ALL (akute lymphoblas- tische Leukämie) ein signifikant schlech- teres ereignisfreies Überleben und Ge- samtüberleben. Auch ist das Risiko für die Entwicklung von sekundär malignen Neoplasien in TP53-mutierten Leukämi- en deutlich erhöht [12].
Eine weitere diagnostische Besonder- heit ist das somatische Mutationsmus- ter bei TP53-assoziierten Medulloblasto- men. Kinder mit einem Medulloblastom vom Sonic-Hedgehog-Subtyp (SHH) ha- ben in 20 % eine zugrunde liegende TP53- Keimbahnmutation [13, 14]. Auch bei diesen Patienten ist daher eine TP53- Keimbahndiagnostik sinnvoll, insbeson- dere wenn im Tumor eine TP53-Mutati- on nachweisbar ist. Eine kürzlich publi- zierte Studie untersuchte über 1000 Pa- tienten mit Medulloblastom und analy- sierte Keimbahnmutationen und soma- tische Mutationen. Sie fanden bei 1 % der Medulloblastompatienten eine TP53- Keimbahnmutation und alle Tumoren waren der SHH-Subgruppe zuzuordnen. 57 % der auf einer TP53-Keimbahnmuta- tion entstandenen Medulloblastome vom
SHH-Subtyp zeigten zusätzlich das Bild einer Chromothripsis [15, 16]. Chromo- thripsis ist eine durch ein einzeitiges Er- eignis bedingte Chromosomenfragmen- tierung mit nachfolgendem Wiederauf- bau und Zusammenschluss der Chromo- somenenden nach Zufallsprinzip. Fest- zuhalten ist, dass Tumoren von Patienten mit LFS ein charakteristisches molekular- genetisches Mutationsspektrum aufwei- sen [1]. Daher sollten auch derartige Si- gnaturen, wie beispielsweise eine Chro- mothripsis bei SHH-Medulloblastomen oder eine hypodiploide ALL, zu einer TP53-Keimbahnanalyse bzw. einer gene- tischen Beratung führen (@ Abb. 1).
Eine flächendeckende Sequenzie- rung des Erbguts von Krebspatienten im Kindes- und Jugendalter, wie sie im Rah- men wissenschaftlicher Studien, z. B. bei Hirntumoren, in der Kinderonkologie zunehmend stattfindet, wird das Spek- trum LFS-assoziierter Tumorerkrankun- gen noch einmal revolutionieren. Wir werden sicher in den nächsten Jahren hier einen enormen Wissenszuwachs aus den akquirierten Daten erwarten dürfen.
Das TP53-Genprodukt p53 ist ein Transkriptionsfaktor, der durch zelluläre Stressoren aktiviert wird und multiple Gene reguliert, die für eine effiziente Tumorsuppression erforderlich sind [7]. Über 250 verschiedene Mutationen sind bekannt.
Der technische Fortschritt in human- genetischen Untersuchungsmethoden erlaubt heute nahezu flächendeckend Multi-Gene-Panel-Testungen (MGPT). Das ermöglicht uns validere Analysen und genauere Aussagen zur Prävalenz der TP53-Keimbahnmutation. Nach aktuel- ler Datenlage sind 1:3500-5000 Men- schen Träger einer pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen TP53-Keim- bahnmutation [17]. Demnach leben in Deutschland etwa 16.000 Menschen mit LFS. Diese Schätzungen spiegeln aber nicht notwendigerweise die Präva- lenz des klassischen LFS-Phänotyps wider, welcher eine klinische Diagnose, basierend auf einer familiären Tumor- anamnese, ist ([17]; @ Tab. 1). In einer brasilianischen Subpopulation mit der Foundermutation p.R337H erreicht das LFS sogar eine Inzidenz von etwa 1:375
[18]. Zwischen 7-25% aller Patienten tragen De-Novo-Mutationen [19].
Tückisch in der molekulargenetischen Diagnostik ist das TP53-Keimbahnmo- saik. Wenn dieses spät postzygotisch auf- getreten ist, kann es nur mittels hoher De- tektionstiefe einer Next-generation-Se- quenzierung (NGS) erkannt werden und führt u. U. zu einer falsch-negativen LFS- Diagnose. Bei einem Mosaik ist die An- zahl der TP53-Kopien, die detektierbar sind, abhängig von dem Material, das untersucht wird und davon, in welchem postzygotischen Stadium die Mutation auftritt. Eine Weitergabe an Nachkom- men ist möglich, wenn die Keimzellen betroffen sind [20].
Der zweite Fallstrick heißt klonale Hä- matopoese. Diese kann zu einer falsch- positiven Interpretation als TP53-Keim- bahnmutation führen. Keimbahnmuta- tionsanalysen erfolgen zumeist aus Blut. Beim Nachweis einer pathogenen TP53- Variante im Blut kann es sich um ei- ne erworbene aberrante klonale Expan- sion handeln. Eine klonale Hämatopoe- se könnte fälschlicherweise als LFS fehl- interpretiert werden. Eine TP53-Mutati- onsanalyse beispielsweise aus Fibroblas- ten oder Mundschleimhaut wäre in die- sem Fall jedoch negativ. Das Vorliegen einer klonalen Hämatopoese ist immer dann zu erwägen, wenn keine passende Klinik zu dem molekulargenetischen Be- fund einer TP53-Analyse aus Blutzellen besteht [21].
Genotyp-Phänotyp-Korrelation und Penetranz
Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sind Gegenstand aktueller Studien. Im Fo- kus wissenschaftlichen Interesses stehen insbesondere genetische Modifikatoren, die mutmaßlich für die Penetranz eine wesentliche Rolle spielen. Es ist anzuneh- men, dass das individuelle Tumorrisiko von der Art der TP53-Mutation bestimmt wird. Das höchste Tumorrisiko wurde bei Patienten mit dominant-negativen TP53-Missens-Mutationen innerhalb der DNA-Bindungsdomäne gefunden [22]. Daneben gibt es aber auch ande- re modifizierende genetische Faktoren, die das Krebsrisiko von LFS-Patienten beeinflussen können. Beispiele hierfür
Zusammenfassung · Abstract
Pathologe https://doi.org/10.1007/s00292-019-00657-y Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2019
C. M. Dutzmann · J. Vogel · C. P. Kratz · K. W. Pajtler · S. M. Pfister · B. B. Dörgeloh Ein Update zum Li-Fraumeni-Syndrom
Zusammenfassung
Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS; „Online Mendelian Inheritance in Man“, OMIM #151623) gilt als eines der aggressivsten derzeit bekannten Krebsprädispositions- syndrome. Das heterogene Tumorspektrum wird dominiert von Knochen- und Weich- teilsarkomen, verschiedenen Hirntumoren, prämenopausalem Brustkrebs und dem adrenokortikalen Karzinom (ACC). Bereits im Kindesalter ist das Krebsrisiko sehr stark erhöht und nicht selten entwickeln Menschen mit einem LFS synchrone und metachrone Tumoren. Bei der Diagnosestellung können typische histopathologische Befunde und molekulargenetische Signaturen helfen. Das LFS wird autosomal-dominant vererbt und zeigt dabei eine variablere Penetranz als bisher angenommen. Die Prävalenz des LFS liegt bei etwa 1:5000 mit einer hohen interregionalen Varianz. Verursacht wird das LFS durch eine Keimbahnmutation im TP53-Gen. TP53 kodiert für das Protein p53, ein essentieller Transkriptionsfaktor, der bei zellulärem Stress eine Antitumorantwort
der Zelle initiiert. Bei Menschen mit LFS kommt es, bedingt durch den Verlust an funktionstüchtigem p53, zu einer Störung des zellulären Schutzmechanismus und damit zu einem deutlich erhöhten Krebsrisiko. Um das Überleben von Menschen mit LFS zu verbessern, werden strukturiert getaktete Früherkennungsmaßnahmen empfohlen. Es bedarf jedoch nationaler und internationaler longitudinaler Beobachtungsstudien, um eine gute Kosten/Aufwand - Nutzen Abwägung zu erhalten. Aus diesem Grund haben die Autoren das LFS-Krebsprädispositionsregister gegründet, in das alle Patienten mit LFS und anderen Krebsprädispositionssyndromen gemeldet werden können. Detaillierte Informationen finden Sie unter www.krebs- praedisposition.de.
Schlüsselwörter
TP53 · Erbliche Krebserkrankung · Tran- skriptionsfaktor · Keimbahnmutation · Medulloblastom
Update on Li-Fraumeni syndrome
Abstract
The Li-Fraumeni syndrome (LFS, online Men- delian inheritance in man, OMIM #151623) is considered to be one of the currently known most aggressive cancer predisposition syndromes. The heterogeneous spectrum of tumors is dominated by bone and soft tissue sarcomas, various brain tumors, preme- nopausal breast cancer and adrenocortical carcinoma (ACC). Even in childhood the cancer risk is very strongly increased and it is not uncommon for people with LFS to develop synchronous and metachronous tumors. Typical histopathological findings and molecular genetic signatures can help towards the diagnosis. Inheritance is autoso- mal dominant and the penetrance appears to be more variable than previously thought. The prevalence of LFS is approximately 1:5000 with a high interregional variance. The LFS is caused by germline mutations in the TP53 gene coding for the protein p53, an essential cellular transcription factor that initiates
antitumor responses to cellular stress, such as DNA damage. In people with LFS, due to the loss of functional p53, the protective mechanism of the cells is weakened resulting in a significantly increased cancer risk. In order to improve the survival of people with LFS, structured tumor early recognition and surveillance strategies are recommended; however, national and international longi- tudinal observational studies are needed to evaluate the cost-effort-benefit balance. For this reason, the authors have established the LFS cancer predisposition registry in which all patients with LFS and other syndromes predisposing to cancer can be registered. Detailed information can be found at www. cancer-predisposition.org.
Keywords
TP53 . Hereditary cancer . Transcription factor . Germline mutation · Medulloblastoma
Schwerpunkt: Seltene Erkrankungen
| Tab. 1 Früherkennungsempfehlungen beim Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) | |
|---|---|
| Kinder und Jugendliche (Geburt bis 18 Jahre) | Erwachsene (ab 18 Jahre) |
| Eingehende körperliche Untersuchung alle 3-4 Monate | Vollständige körperliche Untersuchung alle 6 Monate |
| Sofortige kinderärztliche Untersuchung bei neu aufgetretenen medizinischen Problemen | Sofortige Erfassung medizinischer Proble- me durch Hausarzt oder Internist |
| Ultraschall des Abdomens und Beckens alle 3-4 Monate | Jährlich Ultraschall des Abdomens und Beckensª |
| Blutuntersuchung nur bei fehlender Ultraschall- verfügbarkeit und unzureichender Bildqualität durchführen | Untersuchung des Magen-Darm-Trakts alle 2-5 Jahre ab 25. Lebensjahr |
| Jährliche MRT des Kopfes | Jährliche MRT des Kopfes |
| Jährliche Ganzkörper-MRT | Jährliche Ganzkörper-MRTª |
| Jährliche hautärztliche Untersuchung ab 18. Lebensjahr | |
| – | Zusätzlich bei Frauen: |
| Risikobewusstsein für Brustkrebs | |
| Klinische Brustuntersuchung 2-mal jährlich ab 20. Lebensjahr | |
| Jährliches Brust-MRT-Screening (20 .- 75. Lebensjahr)ª | |
| ªDie Brust-MRT sowie Ultraschalluntersuchung der Bauchorgane und des Beckens sollten sich mit der jährlichen Ganzkörper-MRT abwechseln (mindestens ein Scan alle 6 Monate) | |
sind der Expressionsgrad von Mouse- double-minute-2 (MDM2) und MDM4, TP53-Polymorphismen [23] und Telo- merlängen [24].
Das LFS ist hoch penetrant. Es gibt jedoch signifikante Unterschiede zwi- schen den Geschlechtern. Frauen haben ein Tumorlebenszeitrisiko von nahezu 100% (50% bis zum 31. Lebensjahr), was der hohen Inzidenz von Mamma- karzinomen geschuldet ist. Bei Männern beträgt das Tumorlebenszeitrisiko 73 % (50% bis zum 46. Lebensjahr) [25].
Eine kürzlich veröffentlichte Studie analysierte 214 Familien mit LFS, ein- schließlich 415 TP53-Mutationsträgern ohne Krebserkrankung zu Beginn der Beobachtungsperiode [10]. 322 TP53- Mutationsträger (78 %) entwickelten mindestens einen Tumor. 22% der Mu- tationsträger entwickelten bis zum 5. Lebensjahr eine Krebserkrankung und 41 % bis zum 18. Lebensjahr [10]. 4 % der Mutationsträger erkrankten innerhalb des 1. Lebensjahres an einer malignen Erkrankung [10]. Bei Kindern und Ju- gendlichen waren Osteosarkome (30 %), das ACC (27%), Hirntumoren (26%) und Weichteilsarkome (23 %) die häufigs- ten Tumordiagnosen [10]. Für Frauen betrugen die kumulativen Inzidenzen
bis zu einem Alter von 70 Jahren für Mammakarzinome, Weichteilsarkome, Hirntumoren und Osteosarkome 54%, 15%, 6% und 5%. Unter den Männern waren die kumulativen Inzidenzraten 22%, 19% und 11% für Weichteilsar- kome, Hirntumoren und Osteosarkome [25].
Nahezu 50% der Patienten mit Neo- plasien entwickeln einen Sekundärtu- mor. Viele davon liegen im Strahlen- feld der Primärbehandlung. Dies deutet auch darauf hin, dass die Art der Erst- behandlung das Zweitmalignomrisiko maßgeblich beeinflusst [25-27].
Besonderheiten bei der Behandlung
Die Empfehlungen für die Behandlung von Krebserkrankungen bei pathogener TP53-Mutation orientieren sich aktuell noch an den allgemein gültigen Therapie- protokollen. Bedenkt man jedoch, dass Radio- und Chemotherapie durch DNA- Schäden über p53 eine Apoptose und da- mit eine Antitumorantwort induzieren, ist bei Fehlen von p53 fraglich, ob die konventionelle Therapie ebenso effektiv wirken kann. Vor diesem Hintergrund sollte die Nutzen-Risiko-Abwägung im-
mer auch in dem Wissen um das erhöhte Risiko der Entwicklung von Zweit- und Dritttumoren neu ausbalanciert werden.
Einen ersten adaptierten Behand- lungsansatz findet man im HIT-MED- Register für Medulloblastome. Wenn sich der histopathologische Befund ei- nes Medulloblastoms vom SHH-Subtyp ergibt, wird der Patient zur humangene- tischen Beratung weitergeleitet, um eine mögliche pathogene TP53-Keimbahn- mutation vor Beginn der Radiotherapie auszuschließen. Im Falle eines positi- ven Testergebnisses wird ein adaptiertes Behandlungskonzept empfohlen.
Sofern unter Erhaltung eines kurati- ven Therapieansatzes möglich, sollte eine diagnostische und therapeutische Strah- lenexposition sowie der Einsatz genotoxi- scher Medikamente vermieden und ein chirurgischer Ansatz präferiert werden [27].
Krebsfrüherkennungs- empfehlungen für Menschen mit LFS
Der Nutzen von Früherkennungspro- grammen für LFS-Patienten in Australi- en, den USA und Kanada konnte einen klaren Überlebensvorteil in der Früher- kennungsgruppe gegenüber der Nicht- Früherkennungsgruppe demonstrieren: Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 88,8% vs. 59,6% (Früherkennung vs. Nicht-Früherkennung) [28]. Im Ok- tober 2016 organisierte die American Association for Cancer Research (AACR) ein Konsensustreffen mit internationa- len LFS-Experten. Die an das Toronto Protokoll angelehnten Konsensusemp- fehlungen der LFS-Expertengruppe sind in @ Tab. 1 zusammengefasst und publi- ziert [11]. Diese Empfehlungen gelten lebenslang für alle Patienten mit der molekulargenetischen Diagnose einer TP53-Mutation und alle Patienten, die die klinischen Kriterien der klassischen LFS-Definition erfüllen, auch bei ei- nem fehlenden molekulargenetischen Nachweis.
Psychologische Aspekte
Die Diagnose eines LFS ist belastend für Patienten und deren Familien. Familiär
gehäufte Schicksalsschläge durch den Verlust von Geschwistern, Eltern, Kin- dern oder Partnern führen nicht selten zu Ängsten, Depression, Unsicherheit und Schuldgefühlen. Die Entscheidung zur Durchführung einer TP53-Keimbahn- mutationsanalyse muss individuell unter Abwägung aller Aspekte (Überlebens- vorteil durch Früherkennung basierend auf dem Nachweis einer pathogenen TP53-Mutation vs. Isolierung und ggf. Diskriminierung durch soziales Umfeld aber auch innerfamiliär) und bestenfalls im familiären Konsens getroffen werden. Eine psychosoziale Unterstützung der Familien ist bereitzuhalten und wird fast immer dankbar angenommen [29, 30].
Fazit für die Praxis
- In Deutschland leben über 16.000 Menschen mit einer TP53- Keimbahnmutation.
- Humangenetische Variantenklas- sifikation, Prävalenzschätzungen, Tumorpenetranz und Genotyp- Phänotyp-Korrelationen sind Gegen- stand aktueller Forschung.
- Die Diagnose eines LFS hat implizite Relevanz für den Patienten und dessen Familie.
- Wir möchten das ärztliche Gewahr- sein schärfen und dazu motivieren, bei entsprechendem Risikoprofil eine genetische Beratung zu veranlassen.
- Eine strukturierte Erfassung von LFS- Patienten in nationalen und interna- tionalen Registern ist erforderlich, um optimierte Strategien in Präven- tion, Früherkennung und Therapie zu entwickeln.
- Die Autoren haben das LFS-Krebs- prädispositionsregister etabliert, in welches alle Patienten mit LFS gemeldet werden sollten. Alle dafür erforderlichen Unterlagen finden sich auf der Webseite www.krebs- praedisposition.de/register.
- Daneben finden sowohl Ärzte als auch Betroffene und deren Familien wertvolle Kontakte und Informatio- nen zu diversen KPS auf der Webseite www.krebs-praedisposition.de.
Korrespondenzadresse
Dr. med. B. B. Dörgeloh Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover, Deutschland doergeloh.beate@mh-hannover.de
Danksagung. Wir danken der Deutschen Kinder- krebsstiftung für die freundliche Unterstützung.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. C.M. Dutzmann, J. Vogel, C. P. Kratz, K. W. Pajtler, S. M. Pfister und B. B. Dörge- loh geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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