Chirurg https://doi.org/10.1007/s00104-018-0712-4
@ Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018
CrossMark
S. Schimmack . O. Strobel
Klinik für Allgemein-, Viszeral und Transplantationschirurgie, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
Resektionsstrategie bei Nebennierenrindenkarzinomen
Primäre Karzinome der Nebennierenrin- de („adrenocortical carcinoma“ [ACC]) sind mit 1 bis 2 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Menschen im Jahr eine sehr sel- tene Erkrankung [3, 55]. ACC haben ei- ne aggressive Tumorbiologie und eine damit verbundene schlechte Prognose. Das 5-Jahres-Überleben wird sehr varia- bel zwischen 16 und 50 % beschrieben [1, 10, 23, 30, 32, 34, 54, 58]. Frauen sind mit einem Verhältnis von 1,34:1 etwas häufi- ger betroffen als Männer [55]. ACC treten meist sporadisch in der 5. und 6. Lebens- dekade auf [32, 55, 57], können aber auch mit vererbten Syndromen wie Li-Faume- ni oder Beckwith-Wiedemann assoziiert sein [38]. Aufgrund der steigenden In- zidenz von Inzidentalomen der Neben- niere ist eine sorgfältige Diagnostik zur frühzeitigen Detektion von malignen Tu- moren in der Nebenniere unabdingbar [25] und eng mit dem Erfolg der Behand- lung des ACC verknüpft. Aufgrund der Seltenheit der Nebennierenkarzinome ist die Durchführung von randomisierten Studien deutlich erschwert [31], sodass die Evidenz zur Behandlung des ACC be- grenzt ist und derzeit auf retrospektiven Daten und Registerstudien basiert.
Allgemeine Überlegungen
Das Tumorstadium (nach ENSAT [Eu- ropean Network for the Study of Ad- renal Tumors]; @ Tab. 1) ist ein zuverläs- siger Prognosefaktor. Im Stadium I liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei um die 80%, im Stadium II bei um die 60%, im Stadium III bei 50% und im Stadi- um IV bei ungefähr 15% [19, 23]. Der Unterschied zwischen ENSAT I und II ist die Tumorgröße von 5 cm. Die Gren- ze wurde willkürlich gesetzt, ein Überle-
bensunterschied zwischen diesen beiden Stadien wurde auch nicht sicher belegt [23]. Weitere nicht beeinflussbare Pro- gnosefaktoren sind Alter, Komorbidität und Proliferationsindex (Grading) [9, 45, 57]. Zusätzlich zu diesen Faktoren sind die R0-Resektion [3] und die Intaktheit der Tumorkapsel [30] von entscheiden- der Bedeutung für das Überleben der Patienten, was die zentrale Bedeutung einer auf eine onkologisch adäquate, ra- dikale Tumorresektion ausgerichtete Re- sektionsstrategie verdeutlicht.
Angesichts der Seltenheit der Erkran- kung und der Tatsache, dass ein wesent- licher Grund für die schlechte Progno- se der Nebennierenkarzinome die hohe Rezidivrate (von bis zu 85 % [49]) ist, er- scheint es sinnvoll, die Behandlung die- ser Patienten in spezialisierten Zentren durchzuführen. Die Behandlung in Zen- tren (z. B. >10 Adrenalektomien/Jahr) ist mit niedrigeren Lokalrezidivraten und besserem Überleben assoziiert [6, 28, 29, 35, 40].
Resektionsausmaß von Primärtumoren
Die komplette chirurgische Resektion ist die einzige Therapie, die beim ACC zu einer potenziellen Heilung führen kann [57]. In der größten verfügbaren Analy- se an 3982 Patienten aus der amerika- nischen National Cancer Data Base aus dem Jahr 2008 lag das mittlere Über- leben nach R0-Resektion bei 51 Mona- ten, nach R1-Resektion bei 13 und nach R2-Resektion bei nur 7 Monaten [10]. Um eine solche das Leben des Patien- ten signifikant verlängernde R0-Resekti- on zu erreichen, sollte zur Vermeidung einer Tumorzellaussaat und des Lokal- rezidivs eine Resektion des Tumors zu- sammen mit dem angrenzenden retrope- ritonealen und perirenalen Fett erfolgen. Kann eine Infiltration in die benachbar- ten Strukturen intraoperativ nicht sicher ausgeschlossen werden, sollte eine En- bloc-Resektion der betroffenen Nachbar- organe durchgeführt werden [25]. Rechts sind Niere, Zwerchfell, Kolon und Leber, links Niere, Zwerchfell, Kolon, Pankreas- schwanz, Milz und Magen am häufigsten betroffen [51]. Eine routinemäßige oder prophylaktische ipsilaterale Nephrekto-
| Tab. 1 | Stadieneinteilung der Nebennierenrindenkarzinome mit Überleben | |||
|---|---|---|---|---|
| ENSAT- Stadium | TNM-Stadium | Definition | 5-Jahres- Überleben [23] (%) | |
| I | T1, N0, M0 | Tumor <5 cm | 82 | |
| II | T2, N0, M0 | Tumor >5 cm | 61 | |
| III | T1/2, N1, M0 | Lymphknotenbefall und/oder Lokale Tumorinfiltration und/oder Tumorthrombus (V. cava/renalis) | 50 | |
| T3/4, N0/N1, M0 | ||||
| IV | T1-4, NO/N1, M1 | Fernmetastasierung | 13 | |
| ENSAT European Network for the Study of Adrenal Tumours, TNM Tumor Nodus Metastasis | ||||
3
2
1
1
rechte LA
linke LA
Begründeter Verdacht auf Nebennierenrindenkarzinom
Keine Evidenz für LK-Befall oder Infiltration
Verdacht auf LK-Befall oder Infiltration
Größe ≤ 6 cm
Größe >6 cm
Größe ≤ 6 cm
Größe >6 cm
Minimal-invasive Adrenalektomie mit LAD
Individualisierter chir. Zugangsweg mit LAD
Offene Adrenalektomie mit LAD
mie hat keinen zusätzlichen Vorteil er- bracht [51].
Die Unversehrtheit der Kapsel wäh- rend der Resektion ist von solch elemen- tarer Wichtigkeit und Bedeutung für die Prognose, dass selbst Patienten im EN- SAT-Stadium I (@ Tab. 1) bei Verletzung der Kapsel eine vergleichbar schlechte Prognose bekommen wie Patienten im Stadium III [23].
Die Unversehrtheit der Kapsel während der Resektion ist von elementarer Wichtigkeit für die Prognose
Ähnlich wie bei Nierenzellkarzinomen können auch beim ACC Tumorthrom- ben in der V. suprarenalis, renalis oder cava entstehen (25 % [43]). Auch in die- ser Situation gilt, eine R0-Resektion mit Thrombektomie und Venenteilresektion anzustreben, da in dieser Konstellation ein 3-Jahres-Überleben von bis zu 30 % erreicht werden kann [43]. In einer retro- spektiven Multicenterstudie aus dem Jahr
2017 hat allerdings keiner der 28 Patien- ten mit Tumorthrombus und Resektion 5 Jahre überlebt [36].
Lymphadenektomie
Bei den meisten soliden Tumoren be- inhaltet eine onkologische Resektion ob- ligat auch die radikale Lymphadenekto- mie (LAD). Gründe hierfür sind
- die Ermöglichung einer Heilung der Erkrankung,
- das Minimieren von „Lymphknoten- rezidiven“,
- die Verbesserung des Tumorstagings und die damit verknüpfte Einleitung der weiteren adjuvanten Therapie und Nachsorge und
- die Erreichen von Qualitätskontrolle und Vergleichbarkeit.
Die retrospektiven Daten zur LAD beim ACC weisen entweder auf einen Über- lebensvorteil für die Patienten, die eine LAD erhalten haben, hin [26, 37, 52] oder zeigen eine Korrelation von Lymphkno- tenmetastasen mit schlechterem Überle- ben [2, 47, 53], da diese oft Grund für
ein Lokalrezidiv sind [18, 21, 34]. Da- her empfehlen die neusten Leitlinien der European Society of Endocrine Surgeons (ESES) und des ENSAT die standardmä- ßige lokoregionäre LAD um die betrof- fene Nebenniere, ipsilateral im Hilus der Niere und paraaortal/parakaval sowie am Truncus coeliacus und der A. mesente- rica superior (@ Abb. 1; [25]).
In den zitierten Studien wird jedoch deutlich, dass sowohl die LAD-Rate bei den ACC-Resektionen sehr niedrig (~15%) als auch die Anzahl der entnom- menen Lymphknoten gering ist (~n= 5), jedoch bis zu einem Viertel der entnom- menen Lymphknoten tumorbefallen ist. Dies könnte damit zu begründen sein, dass lokoregionär anatomisch nur we- nige Lymphknoten vorhanden sind [26] oder die LAD im Allgemeinen nicht radikal genug durchgeführt wurde. An- gesichts der Lymphknotendaten und Lokalrezidivraten muss man davon aus- gehen, dass bezüglich der LAD noch Verbesserungspotenzial in der chirur- gischen Technik und Radikalität und in der pathologischen Aufarbeitung der Präparate besteht.
Sollte sich erst im pathologischen Be- richt herausstellen, dass es sich bei dem resezierten Nebennierentumor um ein ACC handelt, gibt es bisher keine Da- ten, die einen Benefit für eine Nachope- ration zum Zweck der zweizeitigen LAD nahelegen.
Zugangsweg
Wie bei allen anderen Tumorentitäten muss auch in der chirurgischen Thera- pie des ACC die minimalinvasive Chirur- gie beweisen, dass sie onkologisch nicht schlechter ist als die konventionelle offe- ne Chirurgie. Angesichts der hohen Lo- kalrezidivraten und schlechten Progno- se muss gerade beim ACC der Fokus auf einer sicher onkologisch adäquaten Resektion liegen und nicht auf einer Mi- nimierung des Zugangswegs.
Trotz der Tatsache, dass einzelne Studien einen Unterschied zwischen La- paroskopie und offener Chirurgie v. a. in der Rate der R0-Resektionen zuguns- ten der offenen Resektion herausstellten [12, 44], wurde in 2 Metaanalysen aus dem Jahr 2016 [5, 37] sowie in einer aus dem Jahr 2018 [46] gezeigt, dass die Laparoskopiegruppe zwar aus meist kleineren und weniger lokal fortgeschrit- tenen/invasiven Karzinomen bestand, in den abgeglichenen Analysen (Matching) jedoch kein Unterschied im R-Status, krankheitsfreien oder Gesamtüberle- ben gesehen werden konnte [5, 37, 46]. Auch chirurgische Komplikatio- nen waren vergleichbar [42] mit den bekannten Vorteilen der Laparoskopie gegenüber der offenen Chirurgie wie kürzere Krankenhausverweildauer und weniger Schmerzen.
Ein minimalinvasives Vorgehen darf hinsichtlich der Radikalität nicht zu Kompromissen führen
Die aktuelle europäische Leitlinie hat da- her die minimalinvasive Resektion der ACC in ihre Empfehlungen aufgenom- men, solange die onkologischen Grund- prinzipien gewahrt bleiben, empfiehlt die Laparoskopie aber nur in ENSAT-Sta-
Zusammenfassung · Abstract
Chirurg https://doi.org/10.1007/s00104-018-0712-4 Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018
S. Schimmack . O. Strobel Resektionsstrategie bei Nebennierenrindenkarzinomen
Zusammenfassung
Nebennierenrindenkarzinome (ACC) sind seltene und aggressive Neoplasien, die aufgrund einer hohen Lokalrezidiv- und Me- tastasierungsrate (bis zu 85 %) mit einer sehr begrenzten Überlebenszeit assoziiert sind. So liegt das 5-Jahres-Überleben bei Patienten mit ACC und Lymphknotenmetastasen oder lokaler Infiltration bei 50 %, mit Fernme- tastasen unter 15%. Die einzige kurative Option und sinnvolle Therapiemöglichkeit ist eine R0-Resektion mit lokoregionärer und renohilärer sowie paraaortokavaler Lymphadenektomie. Die Therapie solcher Patienten sollte daher in Zentren geplant und durchgeführt werden. Auch bei einem Lokalrezidiv oder Fernmetastasen sollte eine mit neoadjuvanter/adjuvanter Che-
motherapie und/oder Radiatio kombinierte R0-Resektion angestrebt werden. Im Falle eines asymptomatischen nichtresektablen Befundes ist von einer Debulking-Operation abzuraten. Die Primäroperation kann auch minimalinvasiv erfolgen, jedoch nur wenn dabei die onkologischen Prinzipien eingehalten werden (Radikalität, Intaktheit der Kapsel, Lymphadenektomie), da gezeigt wurde, dass das Überleben nach offener und minimalinvasiver Resektion vergleichbar ist. Eine palliative Resektion ist nur bei Symptomatik angezeigt.
Schlüsselwörter
R0-Resektion · Lymphadenektomie · Rezidiv · Adrenalektomie · Onkologische Prinzipien
Resection strategies for adrenocortical carcinoma
Abstract
Adrenocortical carcinomas (ACC) are rare and aggressive neoplasms. Due to their high rate of local recurrence and distant metastases (up to 85%) they are associated with a poor survival. The 5-year survival in ACC patients with lymph node metastasis or local infiltration is 50% and with distant metastasis less than 15%. An R0 resection with locoregional and para-aortic/paracaval lymphadenectomy is the only curative option and reasonable treatment possibility. The treatment of these patients should therefore be planned and carried out in centers. Local recurrences and distant metastases should also be treated with R0 resection when feasible, combined with neoadjuvant/adjuvant chemotherapy and/or
radiation. In the case of an asymptomatic non- resectable ACC, debulking operations cannot be recommended. The primary operation can also be done in a minimally invasive procedure if principles of oncological surgery are followed (radical resection, no damage of the tumor capsule, lymphadenectomy), since survival after open and minimally invasive laparoscopic resection was comparable. Palliative resections are only indicated in symptomatic patients.
Keywords
R0 resection · Lymphadenectomy · Re- currence . Adrenalectomy · Oncologic principles
dien I-II bis zu einer Größe von 6 cm [25] bzw. bis 8 cm [8], wobei andere Zen- tren auch bis 10 cm [41, 50] minimalin- vasiv resezieren, ohne das onkologische Outcome zu gefährden ([15]; a Abb. 2). Bei der Entscheidung des operativen Zu- gangsweges beim ACC muss die chirur- gische Radikalität im Zentrum der Über- legungen stehen, und ein minimalinvasi- ves Vorgehen darf diesbezüglich nicht zu Kompromissen führen. Daher sollte ei- ne Konversion großzügig durchgeführt werden, wenn minimalinvasiv die Ra-
dikalität nicht eingehalten werden kann oder die Gefahr einer Kapselruptur er- höht erscheint [25].
Daten zur Überlegenheit einer der minimalinvasiven Resektionsstrategien (transperitoneal vs. retroperitoneosko- pisch) beim ACC gibt es nicht. Die aktuelle Leitlinie führt Argumente an, weswegen jedoch der transperitone- ale Zugang theoretisch überlegen sein müsste: Ausschluss bzw. Sicherstellung von Fernmetastasen, Möglichkeit einer ausgedehnteren En-bloc-Resektion und
te
a
b
C
letztens keine publizierten Daten zur retroperitoneoskopischen Resektion des ACC [25].
Rezidiv
Die Behandlung eines ACC-Rezidivs ist herausfordernd, ist aber häufig notwen- dig, da, wie oben bereits erwähnt, die Rezidivrate (Lokalrezidiv oder Metasta- se) nach erster Resektion eines ACC mit 50-85 % sehr hoch ist [4, 7, 11, 22, 27, 34, 49, 56]. Das Rezidiv tritt bei zwei Dritteln der Patienten innerhalb der ersten 2 Jahre auf [4] und ist in 20-60 % lokoregionär [7, 21]. In einer Studie mit 116 Rezidi- ven einer ACC imponierten die Patien- ten mit einem kombinierten Rezidiv (Lo- kalrezidiv und Fernmetastasen) mit der schlechtesten Prognose (medianes Über- leben 7,9 Monate). Patienten mit Fernme- tastasen hatten ein medianes Überleben von 9,8 Monaten, Patienten mit einem isolierten Lokalrezidiv mit 16,1 Monaten ein wesentlich besseres medianes Über- leben [4]. Hauptgrund für das schlechte Überleben bei kombiniertem Rezidiv ist dessen Resektabilität.
Denn auch im Rezidiv ist die erfolg- versprechendste und lebensverlängern- de Therapie die R0-Resektion und soll- te in Kombination mit adjuvanter The- rapie (Mitotane, Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin) angestrebt werden [18, 24, 39]. Die aktuellen Leitlinien halten in ei- ner Rezidivsituation einen minimalinva- siven Ansatz für kontraindiziert [25]. Das Überleben nach Rezidivoperation betrug zwischen 6 und 32 Monaten [14, 17]
und verbesserte die Symptomatik bei den meisten Patienten [17].
Metastasen
Ein Drittel der Patienten haben bei Dia- gnosestellung bereits ein metastasierten Leiden [13, 23, 30, 32]. Auch in dieser Situation, so zeigen Datenbankanalysen, kann eine Resektion zu einem deutli- chen Überlebensvorteil (19 vs. 5 Mo- nate medianes Überleben) führen ([57]; @ Abb. 3). In einer kleinen Studie mit 27 Patienten war eine R0-Resektion mit einem verbesserten medianen Überleben von 860 Tagen im Vergleich zu 390 Tagen bei R2-Resektion [16] assoziiert.
>> Die Chirurgie stellt eine entscheidende Säule in der multimodalen Therapie dar
Eine neoadjuvante Therapie war wie bei vielen anderen Tumorentitäten in der metastasierten Situation mit einem deut- lich verlängerten Überleben gekoppelt (5-Jahres-Überleben 41,7% vs. 8,9%) [16]. Auch die adjuvante Therapie mit Bestrahlung (29 vs. 10 Monate) oder Che- motherapie (22 vs. 13 Monate) führte zu einem verbesserten Gesamtüberleben [57]. Diese guten Überlebenszahlen sind nur mit multimodaler Therapie möglich, in der die Chirurgie eine entscheiden- de Säule darstellt. Sicherlich muss der potenzielle onkologische Benefit gegen das Risiko der Reoperation (Morbidität
12-55 %, Mortalität 0-4%) abgewogen werden [24, 33, 48].
Das 5-Jahres-Überleben von Pati- enten mit metastasiertem, nichtresek- tablem ACC liegt deutlich unter 15%, sodass ein Resektionsversuch nicht emp- fohlen wird [25].
Palliative Resektionen
Da Patienten mit nichtresektablen Metas- tasen oder Rezidiv bei einer R2-Resekti- on/Debulking-Operation und ohne chir- urgische Therapie ein ähnliches Überle- ben haben [18], empfiehlt die aktuelle Leitlinie keine palliative Resektion bei asymptomatischen Patienten [25]. Aller- dings kann laut Leitlinie bei sympto- matischen oder hormonsezernierenden ACC, die medikamentös nicht einstellbar sind, eine Debulking-Operation erfolgen, wenn mindestens 80% des Tumors mit einer „akzeptablen“ Morbidität entfern- bar sind [25]. Belastbare Daten hierzu gibt es jedoch nicht.
Operationsbericht
Da es aktuell beispielsweise schwierig ist, das Rezidiv als Lokalrezidiv oder Lymph- knotenmetastase einzuordnen, wäre es wünschenswert, einen ausführlichen und standardisierten Operationsbericht zu verfassen, um Studien in Zukunft zu verbessern. Laut Leitlinie sollte der Operationsbericht z. B. Angaben zur präoperativen Diagnostik, das präope- rative ENSAT-Stadium und detaillierte Informationen wie makroskopischer Re-
sektionsstatus, Lymphknoten, Zustand der Tumorkapsel oder Eröffnung der Gerota-Faszie enthalten [25].
Fazit für die Praxis
- Patienten mit einem Nebennieren- rindenkarzinom profitieren in jedem Stadium (ENSAT-Stadium I-IV) von einer R0-Resektion ohne Verletzung der Nebennieren-/Tumorkapsel.
- Eine Lymphadenektomie periad- renal, hilär an der ipsilateralen Niere, paraaortal/parakaval sowie am Trun- cus coeliacus und der A. mesenterica superior sollte ab ENSAT-Stadium II routinemäßig erfolgen.
- Die Primäroperation kann je nach Expertise auch minimalinvasiv er- folgen, solange die onkologischen Prinzipien eingehalten werden. Prio- rität muss die adäquate onkologische Resektion in sano haben, nicht der Zugangsweg.
- Auch ein Rezidiv oder Fernmetasta- sen sollten, wenn technisch möglich, in Kombination mit neoadjuvan- ter/adjuvanter Therapie offen R0- reseziert werden.
- Aufgrund der Seltenheit der Erkran- kung sollte die Therapie in Zentren erfolgen.
Korrespondenzadresse
PD Dr. S. Schimmack
Klinik für Allgemein-, Viszeral und Transplantationschirurgie, Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110, 69120 Heidelberg, Deutschland simon.schimmack@med.uni-heidelberg.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. S. Schimmack und O. Strobel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
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