Behandlung des metastasierten Nebennierenkarzinoms mit Suramin
B. Allolio, C. Jaursch-Hancke, M. Reincke, W. Arlt, U. Metzler und W. Winkelmann Medizinische Universitätsklinik II und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. W. Kaufmann), Köln, und Röntgeninstitut und Strahlenklinik (Chefarzt: Privatdozent Dr. J. P. Hedde), Krankenhaus Köln-Merheim
Bei einem 45jährigen Patienten wurde im April 1986 ein rechtsseitiges Nebennierenrinden- karzinom (978 g) entfernt und das Tumorbett post- operativ mit 40 Gy bestrahlt. Wegen multipler Lun- genmetastasen wurde im Januar und im Juni 1987 eine Polychemotherapie mit Cisplatin, Etoposid und Bleomycin durchgeführt, ohne daß eine Befundbesse- rung erreicht wurde. Auch eine Therapie mit Mitotan (Lysodren®) blieb wirkungslos und mußte wegen schwerer Nebenwirkungen beendet werden. Im August 1987 wurde eine Therapie mit Suramin (Ger- manin®) begonnen. Nach einer Aufsättigungsdosis von 10,7 g über 6 Wochen kam es zu einer nahezu vollständigen Rückbildung der Lungenmetastasen. Während einer niedrig dosierten Erhaltungstherapie mit Suramin wurden im Januar 1988 erneut Lungen- metastasen nachweisbar. Eine Dosissteigerung führte zu Wachstumsstillstand, nicht jedoch zur Rückbildung der Metastasen. Der Patient starb im April 1988 überraschend an akutem Kreislaufversa- gen. Die Suramin-Therapie war 6 Wochen zuvor bei Bronchopneumonie und verschlechtertem Allge- meinzustand beendet worden. Nebenwirkungen der Suramin-Therapie waren Thrombozytopenie, Gerin- nungsstörungen und eine mäßiggradige Proteinurie.
Treatment of metastasizing adrenal carcinoma with suramin
A right adrenocortical carcinoma (weighing 978 g) was removed from a 45-year-old man in April 1986, the tumour-bed then being irradi- ated with 40 Gy. Subsequently discovered multiple lung metastases were treated with cisplatin, etoposide and bleomycin, without improvement. Treatment with mitotane (Lysodren®) was also with- out effect and had to be discontinued because of severe side effects. Treatment with suramin (Germa- nin®) was begun in August 1987. After a loading dose of 10.7 g for six weeks the lung metastases regressed almost completely. But lung metastases were again demonstrated in January 1988 during a low-dose maintenance regimen of suramin. Increased dosage arrested further growth, but achieved no regression of the metastases. The patient died unexpectedly in April 1988 of acute circulatory failure. Suramin administration had been discontinued six weeks earlier because of bronchopneumonia and general deterioration. Thrombocytopenia, coagulation dis- orders and moderate proteinuria were the side effects of suramin treatment.
Das Nebennierenrindenkarzinom ist ei- ne seltene bösartige Geschwulst mit einer Inzidenz von etwa 1 : 1 700 000 (12). Zur Behandlung wird üblicher- weise die adrenotoxische Substanz Mitotan* eingesetzt (2, 8, 11). Obwohl in seltenen Fällen eine Heilung damit erreicht werden kann (2), spricht im allgemeinen nur eine Minderheit der Patienten auf dieses Mittel an, und bei ihnen ist die Besserung in fast allen Fällen nur vorübergehender Natur. Außerdem ist die Behandlung mit Mitotan oft durch schwere neurologische und gastrointestinale Nebenwirkungen begrenzt. Verschie- dene Zytostatika, zum Beispiel Vinblastin, Melphalan und Doxorubicin, sind therapeutisch versucht worden
(12); ihre Wirksamkeit beim Nebennierenrindenkarzi- nom ist jedoch zweifelhaft, und die mittlere Lebens- erwartung nach Beginn einer Tumortherapie beträgt etwa 8 Monate (11).
Kürzlich berichteten Feuillan und Mitar- beiter (5) über die adrenotoxische Wirkung von Sura- min bei Cynomolgus-Affen. Die Befunde sprachen für eine therapeutische Wirksamkeit von Suramin beim Nebennierenrindenkarzinom. Wir haben deshalb einen Therapieversuch mit Suramin bei einem 45jährigen Patienten mit metastasiertem Nebennierenrindenkarzi- nom unternommen.
* 1,1-Dichloro-2-(o-chlorophenyl)-2-(p-chlorophenyl)-ethan (o.p’-DDD)
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| Parameter | vor | nach Beginn der Suramin-Therapie | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Behandlung 8/87 | 9/87 | 10/87 | 1/88 | 2/88 | |
| Hämoglobin (g/dl) | 9,5 | 9,9 | 10,3 | 9,8 | 8,7 |
| Leukozyten (ul-1) | 5900 | 4900 | 5400 | 6200 | 7200 |
| Blutsenkungsreaktion (mm/h) | 100 | 62 | 35 | 133 | 128 |
| Thrombozyten (ul 1) | 200 000 | 167 000 | 71 000 | 104 000 | 48 000 |
| Quick-Wert (%) | 100 | 93 | 100 | 100 | 40 |
| PTT (s) | 32 | 32 | 29 | 28 | 52 |
| Harnstoff (mg/dl) | 52 | 21 | 42 | 41 | 39 |
| Kreatinin (mg/dl) | 1,4 | 1,2 | 1,4 | 1,6 | 1,7 |
| Albumin im Urin (mg/24 h) | 18 | 144 | 124 | 89 | 122 |
| GPT (U/I) | 119 | 24 | 41 | 19 | 40 |
| alkalische Phosphatase (U/I) | 297 | 205 | 239 | 429 | 478 |
Kasuistik
Vorgeschichte: Bei dem 45jährigen Patienten wurde im März 1986 eine große abdominelle Raumforderung (12,6 × 9,1 cm) kranial der rechten Niere nachgewiesen. Im April 1986 wurde die Geschwulst zusammen mit der rechten Niere entfernt. Die histologische Untersuchung ergab ein Nebennieren- rindenkarzinom (Gewicht 978 g) mit hoher mitotischer Aktivität und Gefäßeinbrüchen. Postoperativ wurde eine Bestrahlung des Tumorbettes durchgeführt (40 Gy). Anfang September 1986 wur- den bei einer Röntgenaufnahme des Thorax erstmals metastasen- verdächtige Rundherde festgestellt, die im weiteren Verlauf rasch an Zahl und Größe zunahmen. Ende Oktober 1986 wurden bei einer Thorakotomie zwei Rundherde entfernt, deren histologische Aufarbeitung den Nachweis von Metastasen des Nebennierenrin- denkarzinoms erbrachte. Ein Computertomogramm des Thorax zeigte im Januar 1987 multiple Lungenmetastasen mit Durchmes- sern von 1-2 cm. Noch im gleichen Monat wurde eine Polychemo- therapie mit Cisplatin (75 mg), Etoposid (170 mg) und Bleomycin (60 mg) eingeleitet, die zu keiner Rückbildung der Metastasen führte; auch eine Wiederholung dieses Therapieschemas Anfang Juni 1987 war erfolglos. Eine vollständige endokrinologische Untersuchung nach Abschluß der ersten Chemotherapie sprach für ein adrenogenitales Syndrom mit 21-Hydroxylasemangel ohne Salzverlust. Nach Verabreichung von hochdosiertem Dexametha- son über 3 Tage konnte das deutlich erhöhte 17a-Hydroxyproge- steron von 417 nmol/l nur auf 56 nmol/l supprimiert werden, so daß eine geringgradige Steroidproduktion durch die Metastasen angenommen wurde. Eine Glucocorticoidbehandlung mit Hydro- cortison (10 mg morgens) und Dexamethason (0,5 mg abends) wurde eingeleitet. Am 8. Juni war der zweite Polychemotherapie- Zyklus abgeschlossen, am 27. Juni wurde der Patient in unsere Klinik verlegt, und gleichzeitig wurde eine Behandlung mit Mitotan eingeleitet. Sie wurde bis zum 3. August durchgeführt, wobei die Dosis schrittweise von 1 g/d auf 8 g/d gesteigert wurde. Wegen schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen mit Übelkeit und anhaltendem Erbrechen lehnte der Patient eine weitere The- rapie mit Mitotan ab. Eine Röntgenuntersuchung des Thorax nach Beendigung der Mitotan-Behandlung ließ keine Rückbildung der pulmonalen Metastasen erkennen. Die Behandlung mit Suramin wurde am 13. August 1987 begonnen.
Therapie und Verlauf: Suramin wurde nach den Angaben des Herstellers in Aqua pro injectione aufgelöst und langsam über 5 Minuten verabreicht. Initial wurde eine Testdosis von 0,2 g intravenös injiziert. An den drei darauffolgenden Tagen wurde jeweils 1 g als Bolus intravenös gegeben. Danach wurden 1,5 g pro Woche über weitere 5 Wochen verabfolgt, so daß insge- samt eine Dosis von 10,7 g erreicht wurde. Vier Wochen nach der ersten Injektion zeigten das Röntgenbild und Computertomo-
gramm des Thorax eine deutliche Rückbildung der multiplen Lun- genmetastasen. Acht Wochen nach Behandlungsbeginn waren die Lungenmetastasen nicht mehr sicher nachweisbar (Abbildung 1).
Während der Behandlung mit Suramin erhielt der Patient eine Substitutionstherapie mit Hydrocortison (25 mg/d) und Fludrocortison (0,1 mg/d). Vor der Therapie mit Suramin lag das morgendliche Serum-Cortisol mit 346 nmol/l im Normbereich (150-600 nmol/l) und stieg unter ACTH (1 Ampulle Synacthen® intravenös) auf 436 nmol/l an. Das basale 17a-Hydroxyprogesteron war mit 18 nmol/l erhöht (Normbereich 0,6-5,5 nmol/l) und stieg als Ausdruck des adrenogenitalen Syndroms unter ACTH auf 42 nmol/l an. Sechs Wochen nach Beginn der Suramin-Therapie fiel das basale Serum-Cortisol auf 132 nmol/l und das 17a-Hy- droxyprogesteron auf 7,2 nmol/l. Nach Stimulation mit ACTH war kein Anstieg dieser beiden Steroide mehr nachweisbar. Das basale Plasma-ACTH war vor und während der Behandlung mit Suramin erhöht (373-113 pmol/l; normal < 22 pmol/l). Das Serum-Testo- steron sank von 18 nmol/l vor Behandlungsbeginn auf 1.2 nmol/l nach sechswöchiger Therapie (Normbereich 10-35 nmol/l). Da während der Suramin-Therapie das basale LH von 4,2 auf 22,0 U/I anstieg (Normalbereich 4-18 U/l), mußte eine primäre testikuläre Funktionsstörung angenommen werden. Eine Substitutionsbe- handlung mit Testosteron (Testoviron®-Depot 250 mg intramus- kulär alle 3 Wochen) wurde begonnen.
Die klinisch-chemischen Routinebefunde sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Bereits vor Behandlungsbeginn waren eine geringgradige Erhöhung der Leberenzyme und eine Anämie nachweisbar, möglicherweise als Ausdruck der Grundkrankheit oder als Folge der Behandlung mit Zytostatika bzw. mit Mitotan. In den ersten 8 Wochen der Suramin-Therapie entwickelte sich eine mäßiggradige Albuminurie, und die Thrombozytenzahl ging auf 71 000/ul zurück. Eine signifikante Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion trat nicht ein. Störungen der Gerinnung wur- den in dieser Zeit nicht beobachtet.
Die Suramin-Behandlung wurde mit einer Erhal- tungsdosis von 0,5 g alle 2-3 Wochen fortgesetzt. Die Remission der pulmonalen Metastasierung hielt während dieser Behandlung 4 Monate an, ohne daß während dieser Zeit wesentliche Verände- rungen der klinisch-chemischen Routinebefunde oder der Hor- monparameter auftraten.
Ende Januar 1988 ergab eine Computertomo- graphie des Thorax wiederum zahlreiche Lungenmetastasen. Dar- aufhin wurde die Suramin-Therapie intensiviert. Der Patient erhielt von Ende Januar bis Mitte Februar alle 3 Tage eine Kurzin- fusion von 2g Suramin bis zu einer Gesamtdosis von 10g. Eine Erhaltungstherapie mit 1g pro Woche wurde angeschlossen.
L
Röntgenkontrollaufnahmen des Thorax im Februar und März 1988 zeigten einen Stillstand der Erkrankung, jedoch keine Rück- bildung der Metastasen.
Als Folge der erneuten Dosissteigerung beobach- teten wir wiederum einen deutlichen Abfall der Thrombozyten- zahl von 104 000/ul auf 48 000/ul nach Beendigung der Stoßthera- pie. Es kam zu einer Verstärkung der Anämie, die eine Transfu- sion von drei Erythrozytenkonzentraten erforderte. Außerdem trat eine Gerinnungsstörung auf mit einem Absinken des Quick- Wertes auf 54% und einer Verlängerung der partiellen Thrombo- plastinzeit auf 52s.
Anfang März 1988 wurde die letzte Suramin- Dosis verabreicht. Mitte März erkrankte der Patient an einer schweren Bronchopneumonie, die durch Antibiotikagabe beherrscht werden konnte. Ende April 1988 starb er überra- schend unter dem Bild eines akuten Kreislaufversagens.
Diskussion
Suramin (Germanin®, Bayer 205) ist ein symmetrisches Harnstoffderivat aus m-amino-benzoyl- m - amino - p- methylbenzoyl-1-naphthylamino-1,3,5- trisulfosaurem Natrium. Es wird seit vielen Jahren zur Behandlung der Trypanosomiasis und der Onchocercia- sis eingesetzt, so daß eine Vielzahl seiner pharmakolo- gischen und toxikologischen Eigenschaften gut unter- sucht sind (6). Die Bedeutung der adrenotoxischen Wir- kung des Suramins wurde jedoch erst bemerkt, als diese Substanz zur Behandlung von Patienten mit erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) eingesetzt wurde (3, 9, 10): Eine Nebennierenrindeninsuffizienz wurde bei acht von 41 AIDS-Patienten während einer Langzeitbehandlung mit Suramin nachgewiesen (9). Diese Beobachtung führte zu Tierversuchen, welche die Wirkung von Suramin auf die Nebennierenrinde weiter klären sollten (5). Bei Cynomolgus-Affen wurde 5 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Suramin eine Zerstörung der typischen Nebennierenrindenstruktur
mit deutlicher Verschmälerung der Zona glomerulosa und der Zona fasciculata beobachtet (6).
Wir haben Suramin jetzt erstmals zur Behandlung eines metastasierten Nebennierenrinden- karzinoms eingesetzt, nachdem andere Therapiemög- lichkeiten ausgeschöpft waren. Innerhalb von 8 Wochen kam es nach einer Gesamtdosis von 10,7 g Suramin zu einer dramatischen Rückbildung der mul- tiplen Lungenmetastasen. Die angeschlossene Erhal- tungstherapie war möglicherweise zu niedrig dosiert, um eine Progression der Erkrankung zu verhindern. Erst die erneute Dosissteigerung erreichte einen Still- stand der Tumorausbreitung, allerdings nicht eine erneute Rückbildung. Erst jetzt vorliegende Messungen der Suramin-Serumkonzentration zeigen einen konti- nuierlichen Abfall der Suramin-Spiegel nach Beendi- gung der initialen Aufsättigungsphase. Nach ersten Erfahrungen am National Cancer Institute (Bethesda, USA) ist die Antitumorwirksamkeit des Suramins von ausreichend hohen Serumkonzentrationen abhängig, die bei unserem Patienten in dieser Phase möglicher- weise nicht erreicht wurden (Dr. C. A. Stein, persönliche Mitteilung).
Der genaue Mechanismus, durch den Su- ramin auf die Nebennierenrinde einwirkt, bedarf noch der Aufklärung. Bei unserem Patienten war die Klärung des Wirkungsmechanismus durch das adrenogenitale Syndrom und die Notwendigkeit einer Substitutionsbe- handlung erschwert. Das Absinken des basalen Serum- Cortisols und des 17a-Hydroxyprogesterons bei gleich- zeitig erhöhtem Plasma-ACTH und das Nichtanspre- chen beider Steroide auf exogene ACTH-Gabe weist eindeutig auf eine Störung der adrenalen Steroidsyn- these hin. Interessanterweise beobachteten wir auch ein Absinken des Serum-Testosterons bei gleichzeiti-
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gem Ansteigen des LH, so daß auch eine Störung der testikulären Steroidproduktion, die möglicherweise ebenfalls suramin-bedingt war, vermutet werden mußte. Ein Einfluß des Suramins auf die testikuläre Hormonproduktion paßt zu den Untersuchungsergeb- nissen von Feuillan und Mitarbeitern (5), die bei einem der mit Suramin behandelten Affen eine Hodenatrophie beobachteten.
Bei hochdosierter Behandlung mit Sura- min können erhebliche toxische Nebenwirkungen auf- treten (6, 9). Sofortreaktionen mit Übelkeit, Erbrechen, Schock und Bewußtseinsverlust sind beobachtet wor- den, so daß vor Beginn einer Suramin-Behandlung eine Testdosis von 0,1-0,2 g verabreicht werden sollte (6). Verzögert auftretende Nebenwirkungen bestehen aus Hautausschlägen, Fieber, Anstieg der Leberenzyme und Proteinurie. Bei zwei AIDS-Patienten, die mit Suramin behandelt wurden, kam es zu einem Leberversagen. Als weitere Nebenwirkungen werden Parästhesien, beson- ders im Bereich der Fußsohlen und Handflächen, sowie eine reversible Keratopathie erwähnt. Wir beobachte- ten bei unserem Patienten eine ausgeprägte Thrombo- zytopenie, die in geringerem Umfang auch bei AIDS- Patienten festgestellt worden ist (9). Eine weitere gra- vierende Nebenwirkung, die in der Endphase der Behandlung unseres Patienten beobachtet wurde, ist eine Gerinnungsstörung, die wahrscheinlich auf zirku- lierende Glykosaminoglykane, die antikoagulatorisch wirksam sind, bezogen werden muß (7).
Suramin hat ungewöhnliche pharmako- kinetische Eigenschaften, da ungefähr 99,7% der Sub- stanz eiweißgebunden sind und die Plasmahalbwerts- zeit 44-54 Tage beträgt (4). Wegen dieser Eigenschaf- ten ist die Suramin-Therapie schlecht steuerbar. Zur Vermeidung von Nebenwirkungen und zur Einstellung therapeutisch wirksamer Serumspiegel ist daher die regelmäßige Überwachung der Suramin-Konzentratio- nen im Serum notwendig.
Bei der Bewertung der Risiken einer Su- ramin-Therapie muß jedoch die außerordentlich schlechte Prognose von Patienten mit metastasiertem Nebennierenrindenkarzinom in Rechnung gestellt werden.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß Suramin eine neue Möglichkeit zur Behandlung des metastasierten Nebennierenrindenkarzinoms bietet. Um den genauen Stellenwert der Suramin-Therapie zu beurteilen, bedarf es noch systematischer Untersu- chung an einer größeren Zahl von Patienten. Derzeit sollte Suramin beim Nebennierenrindenkarzinom nur im Rahmen kontrollierter Studien eingesetzt werden. Da die Risiken einer Suramin-Therapie derzeit nicht voll abgeschätzt werden können, sollten ausschließlich Patienten behandelt werden, bei denen die konventio- nelle Therapie versagt hat.
Literatur
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3 Broder S., J. M. Collins, P. D. Markham, R. R. Redfield, D. F. Hoth, J. E. Groopman, R. C. Gallo, R. Yarchoan, H. C. Lane, R. W. Klecker, H. Mitsuya, E. Gelmann, L. Resnick, C. E. Myers, A. S. Fauci: Effects of suramin on HTLV-III/LAV infection presenting as Kaposi’s sar- coma or AIDS-related complex. Clinical pharmacology and sup- pression of virus replication in vivo. Lancet 1985/II, 627.
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10 Levine, A. M., P. S. Gill, J. Cohen, J. G. Hawkins, S. C. Formenti, S. Aguilar, P. R. Meyer, M. Krailo, J. Parker, S. Rasheed: Suramin antiviral therapy in the acquired immunodeficiency syndrome. Clinical, immunologic and virologic results. Ann. intern. Med. 105 (1986), 32.
11 Lubitz, J. A., L. Freeman, R. Okun: Mitotane use in inoperable adrenal cortical carcinoma. J. Amer. med. Ass. 223 (1973), 1109.
12 Nader, S., R. C. Hickey, R. V. Sellin, N. A. Samaan: Adrenal cortical carcinoma. A study of 77 cases. Cancer (Philad.) 52 (1983), 707.
Privatdozent Dr. B. Allolio, Dr. Cornelia Jaursch-Hancke, Dr. M. Reincke, cand. med. Wiebke Arlt, Prof. Dr. W. Winkelmann Medizinische Universitätsklinik II und Poliklinik Joseph-Stelzmann-Str. 9 5000 Köln 41 Dr. Ute Metzler Röntgeninstitut und Strahleninstitut Städtisches Krankenhaus Köln-Merheim Ostmerheimer Str. 200 5000 Köln 91