ELSEVIER MASSON
Reçu le : 26 janvier 2012 Accepté le : 30 mai 2012 Disponible en ligne 15 juillet 2012
Disponible en ligne sur SciVerse ScienceDirect www.sciencedirect.com
Oncogénétique en oncopédiatrie Genetic predisposition to childhood cancer
C. Abadiea,b, M. Gauthier-Villars“, N. Sirventd, I. Coupiera,e,*
a Unité d’oncogénétique, CRLC Val-d’Aurelle, 34298 Montpellier cedex 05, France
b Service de génétique médicale, CHU de Rennes, 35033 Rennes cedex 9, France
Service de génétique oncologique, institut Curie, 75248 Paris cedex 05, France
d Service d’onco-hématologie pédiatrique, CHU de Montpellier, 34295 Montpellier, France
e Service de génétique médicale, unité d’oncogénétique, CHU de Montpellier, 371, avenue du doyen Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France
Summary
Tumor predisposition in children is rare, accounting for approxi- mately 10% of all cancers in childhood. Tumor predisposition involves very rare tumors such as pleuropulmonary blastoma, adrenocortical carcinoma, hepatoblastoma, rhabdoid tumors, optic pathway glioma, as well as rare tumors such as retinoblastoma, medulloblastoma, nephroblastoma, or more frequent tumors such as sarcomas, neuroblastoma, and leukemias. The identification of these predispositions is important for improved management for both the child and relatives. Prenatal and preimplantation genetic diagnosis are options that could be considered for young parents in a perspective of future pregnancies. This manuscript describes the main tumor predispositions in childhood. From each histological subtype, the different diagnosis directions are discussed in view of these main tumor predispositions.
@ 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
Des prédispositions héréditaires aux cancers sont présentes dans environ 10 % de l’ensemble des cancers de l’enfant, conférant majoritairement un risque de tumeurs solides. Les tumeurs impliquées dans les syndro- mes de prédispositions héréditaires peuvent être très rares, comme le blastome pleuro-pulmonaire (incidence annuelle [IA] = 0,07/1 000 000), le corticosurrenalome (0,3/1 000 000), l’hépatoblastome (1,1/1 000 000), les tumeurs rhabdoïdes (1,2/1 000 000), le gliome des voies
Résumé
Les prédispositions héréditaires aux cancers de l’enfant sont pré- sentes chez environ 10 % des enfants atteints de tumeurs malignes. Ces prédispositions concernent aussi bien des tumeurs très rares comme le blastome pleuro-pulmonaire, le corticosurrénalome, l’hépatoblastome, les tumeurs rhabdoïdes, le gliome des voies optiques ; rares comme le rétinoblastome, le médulloblastome, le néphroblastome ; ou plus fréquentes comme les sarcomes, le neuro- blastome et les leucémies. Leur identification revêt un enjeu tant individuel que familial permettant ainsi une prise en charge opti- misée médicale voire chirurgicale pour l’enfant et ses apparentés. Pour des futurs enfants à naître, il peut parfois être proposé un diagnostic prénatal ou pré-implantatoire. Cette mise au point pré- sente les principaux syndromes de prédispositions héréditaires aux tumeurs malignes de l’enfant. À partir du type histologique de la tumeur, nous déclinerons les différentes orientations diagnostiques pour ces syndromes de prédisposition.
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optiques (1,2/1 000 000) ; rares comme le retinoblastome (4,8/1 000 000), le médulloblastome (5,7/1 000 000), le néphroblastome (7,8/1 000 000) ; ou plus fréquentes, comme les sarcomes (9/1 000 000), le neuroblastome (12,6/1 000 000) et les leucémies (38/1 000 000) [1]. Diffé- rents indicateurs existent permettant de suspecter une prédisposition tumorale chez l’enfant : l’existence d’anté- cédents familiaux, un âge au diagnostic particulièrement précoce, la multifocalité voire la bilatéralité des lésions ou encore, bien sûr, la notion d’une maladie génétique prédisposante. L’identification d’une telle prédisposition a une double importance, individuelle et familiale. À l’échelon individuel, cela permet une prise en charge optimisée, conduisant parfois à d’éventuelles modifications
* Auteur correspondant.
e-mail : i-coupier@chu-montpellier.fr
thérapeutiques. Au niveau familial, cela permet de proposer une étude génétique familiale dont l’enjeu est une prise en charge adaptée des apparentés (lever une surveillance ins- taurée chez des membres de la fratrie non porteurs de l’altération génétique familiale ou mise en place d’une surveillance, par exemple) ainsi que celle de la future descendance de l’enfant atteint. Par ailleurs, les possibilités de diagnostic prénatal (DPN) ou pré-implantatoire (DPI) peuvent, dans certaines situations, être envisagées lors des futures grossesses chez des parents jeunes. Nous décri- rons dans cette étude les principales prédispositions héré- ditaires aux tumeurs malignes pédiatriques. Nous partirons du type histologique de la tumeur afin de décliner les différentes orientations diagnostiques vers de possibles syndromes de prédispositions héréditaires. Les modalités de surveillance de ces syndromes sont présentées sous forme de tableau (tableau I).
2. Présentations des tumeurs selon leur incidence pédiatrique
2.1. Le blastome pleuro-pulmonaire
Très rare (IA = 0,07/1 000 000), le blastome pleuro-pulmo- naire (ou pleuro-pneumoblastome) est une tumeur pulmo- naire maligne survenant majoritairement avant l’âge de 5 ans. L’existence d’agrégations familiales de blastomes pleuro-pulmonaires avec d’autres types tumoraux bénins ou malins (exemples : kystes pulmonaires, néphromes kys- tiques, sarcomes) suggérait depuis longtemps la possibilité d’une prédisposition génétique [2]. C’est en 2009 qu’ont été identifiées, dans des formes familiales de blastome pleuro- pulmonaire, des anomalies constitutionnelles délétères inactivatrices du gène DICER1, localisé sur le chromosome 14 (14932) [3]. Ce gène code pour une endonucléase
| Risque tumoral | Pathologie | Gène | Modalités de surveillance |
|---|---|---|---|
| Blastome pleuro- pulmonaire | « DICER1 syndrome » | DICER1 | Pas de recommandation validée actuelle |
| Corticosurrénalome | Syndrome de Li-Fraumeni | TP53 | Examen clinique par un oncopédiatre annuel Échographie et IRM mammaire annuelles dès 20 ans [12] |
| SBW | Région 11p15.5 | Voir hépatoblastome | |
| Hépatoblastome | PAF | APC | Échographie hépatique et dosage plasmatique AFP tous les ans jusqu'à 5 ans [15] Chromo-coloscopie annuelle dès 12 ans avec gastrosco- pie initiale puis duodenoscopie avant 25 ans, tous les 2 ans Colectomie prophylactique vers 20 ans voire plus tôt si polypose profuse [51] |
| SBW | Région 11p15.5 | Discutée | |
| Échographie rénale tous les 3 mois et dosage plasma- tique AFP tous les 4 mois jusqu'à 8 ans [52] ou | |||
| Surveillance adaptée aux correlations G/P [53] | |||
| Atteinte ICR1 | Examen clinique mensuel, échographie rénale et dosage plasmatique AFP tous les 3 mois jusqu'à 1 an Examen clinique tous les 3 mois et échographie rénale tous les 6 mois jusqu'à 6 ans et dosage plasmatique AFP tous les 3 mois jusqu'à 4 ans | ||
| Atteinte ICR2 | Échographie rénale de référence à l'âge de 3 mois et examen clinique mensuel jusqu'à 1 an Examen clinique tous les 3 mois jusqu'à 6 ans | ||
| Syndrome de Li-Fraumeni | TP53 | Voir corticosurrénalome | |
| Tumeur rhabdoïde | Tumeur rhabdoïde | INI1/SNF5/SMARCB1 | Pas de recommandation validée actuelle |
| Proposée Examen clinique et échographies cérébrale et rénale tous les mois de o à 1 an | |||
| BRG1/SMARCA4 | IRM cérébromédullaire et échographie rénale tous les 6 mois de 1 à 4 ans [54] |
| Risque tumoral | Pathologie | Gène | Modalités de surveillance |
|---|---|---|---|
| Gliomes des voies optiques | Neurofibromatose | NF1 | Examen clinique annuel |
| de type 1 | Examen ophtalmologique annuel IRM cérébrale systématique avant 6 ans Évaluation des troubles de l'apprentissage annuelle [55] | ||
| Retinoblastome | Retinoblastome | RB1 | Fond d'œil 1e semaine de vie Mensuel jusqu'à 18 mois Tous les 3 mois jusqu'à 4 ans Tous les 4 mois jusqu'à 20 ans Tous les 6 mois à vie [56] |
| Médulloblastome | Médulloblastome | SUFU | Pas de recommandation validée actuelle |
| Syndrome de | PTCH1 | Examen dermatologique annuel | |
| Gorlin ou naevomatose basocellulaire | Examen neurologique tous les 6 mois < 3 ans puis annuel jusqu'à 7 ans Orthopantomogramme annuel dès 8 ans [57] | ||
| Néphroblastome | Sd WAGR | PAX6 ; WT1 | Échographie rénale tous les 3 mois jusqu'à 6 ans Examen clinique tous les 6 mois jusqu'à 8 ans [58] |
| SBW | Région 11p15.5 | Voir hépatoblastome | |
| SDD | WT1 | Pas de recommandation validée actuelle Discutée Néphrectomie bilatérale prophylactique ? [59] | |
| Sarcomes Rhabdomyosarcomes Ostéosarcomes | Syndrome de Li-Fraumeni | TP53 | Voir corticosurrénalome |
| Neuroblastome | Syndrome d'Ondine Syndrome de Haddad Neuroblastome-Hirschprung Neuroblastome familial | PHOX2B | Pas de recommandation validée actuelle |
| Neuroblastome familial | ALK | Radiographie thoracique Échographie abdominale Catécholamines urinaires jusqu'à 7 ans [60] |
IRM : imagerie par résonance magnétique ; WAGR : Wilms, Aniridia, Genitourinary anomalies, mental retardation ; SBW : syndrome de Beckwith-Wiedemann ; SDD : syndrome de Denis-Drash ; PAF : polypose adenomateuse familiale ; ICR1 : imprinting center region 1 ; ICR2 : imprinting center region 2 ; G/P : genotype/phénotype ; AFP : a-fœtoproteine.
essentielle à la maturation des microARN, réels régulateurs post-transcriptionnels de l’expression des gènes. L’associa- tion à d’autres types tumoraux a amené à l’identification du syndrome DICER1, de pénétrance très modérée, prédispo- sant non seulement au blastome pleuro-pulmonaire, mais aussi au néphrome kystique, aux tumeurs de l’ovaire des cordons sexuels et du stroma, en particulier de type Sertoli- Leydig et aux goîtres multi-nodulaires de la thyroïde [4]. Un lien a été suggéré avec un risque accru de sarcome embryonnaire (particulièrement mais non exclusivement du col utérin), de néphroblastome, de tumeur neuroecto- dermique primitive ou encore de polypes juvéniles [5,6]. De façon très intéressante, le développement des tumeurs doit probablement résulter d’une dysrégulation des micro- ARNs via un mécanisme d’haplo-insuffisance du gène DICER1 non élucidé à ce jour et qui ne répond pas aux
théories classiques habituellement rencontrées dans les prédispositions héréditaires aux cancers [7]. DICER1 ne se comporte effectivement pas comme un classique gène suppresseur de tumeur, l’allèle sauvage étant maintenu au niveau somatique. De nouveaux travaux en cours et à venir permettront non seulement de comprendre les méca- nismes moléculaires tumorigéniques sous-jacents mais aussi de préciser le spectre tumoral de cette nouvelle prédisposition et l’établissement de recommandations de surveillance adaptées, nécessaires à court terme.
2.2. Le corticosurrénalome
D’incidence très rare (IA = 0,3 cas/1 000 000) [1], le cortico- surrénalome doit faire systématiquement rechercher la pré- sence d’un syndrome de Li-Fraumeni. En effet, des critères
d’analyse moléculaire du gène TP53, responsable de ce syn- drome, ont été définis et récemment révisés (critères de Chompret, 2009 [8]) : tout patient atteint de corticosurréna- lome constitue une indication d’analyse constitutionnelle de ce gène. Ce syndrome prédispose à de multiples autres tumeurs pouvant survenir chez l’enfant, telles que des sar- comes (§ 2.9), certaines tumeurs cérébrales (tumeurs gliales, médulloblastome - § 2.7, carcinome des plexus choroïdes), des leucémies (majoritairement leucémies aiguës lympho- blastiques, § 2.11) mais également à des tumeurs de l’adulte jeune comme des cancers du sein préménopausiques, des leucémies ou encore des tumeurs pulmonaires (carcinomes bronchoalvéolaires). Les anomalies constitutionnelles délétè- res du gène TP53 localisé sur le chromosome 17 (17q13.1) se transmettent selon un mode autosomique dominant. La pénétrance, élevée, diffère selon le sexe. Elle est notamment incomplète chez l’homme, rendant compte en partie du fait que ce syndrome est probablement sous-diagnostiqué. Le risque cumulé d’atteinte tumorale à l’âge de 16 ans a été évalué à 19 % et 12 % respectivement pour le sexe féminin et masculin [9]. Le risque tumoral relatif atteint 51,2 pour les enfants de moins de 15 ans [10]. Le taux de mutations de novo du gène TP53 varie entre 7 et 20 % [11]. La mise en évidence d’une histoire familiale permet une prise en charge adaptée du risque mammaire pour les femmes, notamment par écho- graphie et imagerie par résonance magnétique (IRM) mam- maires annuelles dès l’âge de 20 ans, en dehors du suivi annuel pédiatrique [12] (§ 3). La possibilité de mastectomie prophylactique apparaît clairement dans les recommanda- tions américaines (http://www.nccn.org/professionals/physi- cian_gls/f_guidelines.asp). Par ailleurs, l’irradiation doit être évitée chez ces patients du fait d’une radiosensibilité parti- culière [12]. De façon intéressante, le corticosurrénalome a une incidence particulièrement accrue dans une région du sud du Brésil (état de Paranà) du fait d’une mutation du gène TP53 particulièrement fréquente (p.Arg337His) dans cette population. Une équipe américaine a récemment rapporté une prévalence élevée de mutations du gène TP53, de l’ordre de 11 % (4/36), dans une série de patients non sélectionnés atteints de corticosurrenalomes [13]. D’autres syndromes de prédisposition sont aussi liés à un risque accru de corticosurrénalome comme le syndrome de Beckwith-Wiede- mann (SBW) (détaillé dans le § 2.8).
2.3. L’hépatoblastome
Représentant seulement 1 % de l’ensemble des cancers de l’enfant [14], cette tumeur est la tumeur maligne hépatique la plus fréquente de l’enfant. L’âge médian au diagnostic est de 18 mois et 90 à 95 % des hépatoblastomes surviennent avant l’âge de 4 ans. Un risque accru d’hépatoblastome est reconnu dans la polypose adenomateuse familiale (PAF), liée aux altérations constitutionnelles délétères du gène APC, mais aussi dans le SBW (§ 2.8) et, plus rarement, dans le syndrome
de Li-Fraumeni (§ 2.2). Dans la PAF, le risque relatif d’hépato- blastome est considérable, de l’ordre de 850 [15]. La PAF est liée à des altérations constitutionnelles délétères du gène APC situé sur le chromosome 5 (5q21) de transmission autoso- mique dominante [16]. Il existe également un risque de tumeurs desmoïdes, de localisation surtout abdominale mais aussi extra-abdominale, possibles dès l’enfance. Ainsi, un antécédent familial de tumeurs colorectales et notamment de polypose adénomateuse digestive, voire de cancers colo- rectaux ou duodénaux, doit être systématiquement recher- ché, afin de ne pas méconnaître un risque important de polypose digestive chez l’enfant lui-même. Ce risque de poly- pose nécessite une prise en charge digestive adaptée chez l’enfant qui aboutit à la réalisation d’une colectomie prophy- lactique généralement vers l’âge de 20 ans, voire plus pré- cocement s’il existe des adénomes à haut risque de dégénérescence. Mentionnons que les polypes adénomateux peuvent survenir dès l’âge de 7 ans (rarement symptomati- ques avant l’âge de 10 ans).
2.4. Les tumeurs rhabdoïdes
Les tumeurs rhabdoïdes sont des tumeurs rares et très agressives dont l’incidence réelle n’est pas connue actuel- lement. Initialement décrites au niveau du rein comme variantes agressives du néphroblastome, les tumeurs rhab- doïdes peuvent toucher le système nerveux central (SNC) (Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor [AT/RT]), représentant alors 2 à 3 % de l’ensemble des tumeurs cérébrales de l’enfant, mais être aussi extracérébrales et extrarénales. Une expertise anatomopathologique permet d’affirmer le diagnostic, notamment en cas d’AT/RT qui peuvent être confondues avec d’autres types de tumeurs cérébrales primitives. À ce jour, deux gènes de prédisposi- tion aux tumeurs rhabdoïdes ont été identifiés : les gènes INI1/SNF5/SMARCB1 localisé en 22q11.2 et BRG1/ SMARCA4 localisé en 19p13.2, d’identification plus récente, appartenant tous deux au complexe de remodelage chro- matinien SWI/SNF (switch/sucrose non fermentable) [17,18]. L’analyse d’expression de la protéine INI1 au niveau tumoral est possible par immunohistochimie. L’analyse constitution- nelle du gène INI1 doit être systématiquement proposée à tout patient présentant une tumeur rhabdoïde avec perte d’expression tumorale de la protéine INI1. Au sein de cohor- tes de tumeurs rhabdoïdes, la prévalence des altérations constitutionnelles de ce gène a été estimée à 35 % [19,20]. Le taux de détection de l’altération génétique étant rare chez les parents, la possibilité de récurrence de la maladie constatée au sein d’une fratrie doit pouvoir s’expliquer par l’existence d’un mosaïcisme germinal, difficilement quanti- fiable à ce jour. Par ailleurs, une dysmorphie faciale, asso- ciant notamment un nez proéminent avec une racine nasale élargie, doit faire rechercher l’existence d’une microdélétion 22q11.2 emportant le gène INI1. L’âge médian au diagnostic
de tumeur rhabdoïde est de 6,5 mois versus 18,5 mois en contexte sporadique et la survie globale est considérée comme aggravée dans le cadre d’une prédisposition.
2.5. Le gliome des voies optiques
Rencontré essentiellement dans les 6 premières années de vie, le gliome des voies optiques correspond à un astrocy- tome de bas grade, le plus souvent pilocytique, qui repré- sente 2 à 5 % de l’ensemble des tumeurs cérébrales de l’enfant. Sa mise en évidence doit faire systématiquement rechercher la présence d’une neurofibromatose de type 1 (NF1, ou maladie de von Recklinghausen), phacomatose la plus fréquente (prévalence = 1/2500 naissances), liée à des anomalies constitutionnelles délétères du gène suppresseur de tumeur NF1 localisé sur le chromosome 17 (17q11.2). Il s’agit en effet de la tumeur intracrânienne la plus fréquente chez les enfants atteints de NF1, classiquement développée le long du nerf optique [21]. Alors que la prévalence de la NF1 rapportée dans des séries tumorales avoisine 30 %, 15 % des patients atteints de NF1 développent un gliome des voies optiques [22]. Seulement 1/3 à la moitié des patients a une atteinte symptomatique, renforçant l’importance de la surveillance ophtalmologique annuelle dans les premières années de vie (§ 3). Il faut ici souligner les difficultés diagnostiques d’une baisse d’acuité visuelle chez l’enfant. Des signes en lien avec une puberté précoce seront à rechercher systématiquement afin de ne pas méconnaître un gliome développé aux dépens du chiasma. Des critères cliniques de diagnostic de la NF1 ont été décrits en 1987 [23]. La présence chez un enfant d’un gliome des voies optiques associé à au moins 1 des critères suivants permet le diagnostic : au moins 6 taches café-au-lait, éphélides ingui- nales ou axillaires, au moins 2 neurofibromes (sous)cutanés ou 1 neurofibrome plexiforme, au moins 2 nodules de Lisch (hamartomes de l’iris), une lésion osseuse caractéristique (comme une pseudarthrose, une dysplasie des ailes du sphénoïde, un amincissement de la corticale des os longs), un apparenté lié au premier degré atteint. Un examen clinique dermatologique attentionné ainsi qu’un examen ophtalmologique à la lampe à fente sont de précieux éléments d’orientation diagnostique. Les anomalies du gène NF1 se transmettent sur un mode autosomique domi- nant et sont caractérisées par une pénétrance quasi complète à l’âge de 5 ans mais une expressivité extrême- ment variable. L’absence d’antécédents familiaux évoca- teurs n’en exclut pas la possibilité, car près de la moitié des patients présentent une néomutation [24]. De par le rôle suppresseur de tumeur du gène en cause, d’autres risques tumoraux existent dans le cadre de la NF1 : tumeurs malignes des gaines nerveuses, astrocytomes de tout grade, leucémies notamment myélo-monocytaires juvéniles (§ 2.11), mais aussi plus rarement phéochromocy- tomes ou rhabdomyosarcomes.
Rétinoblastome
Sporadique 90%
Familial 10%
Bilatéral 40% (Age au diagnostic ~1 an)
Unilatéral 60% (Age au diagnostic ~2 ans)
Majoritairement bilatéral (Age très précoce au diagnostic)
2.6. Le retinoblastome
Le rétinoblastome représente la tumeur oculaire maligne la plus fréquente chez l’enfant (prévalence estimée de 1/15 000), rendant compte de 2 % de l’ensemble des cancers de cette période de la vie [14]. Survenant habituellement avant l’âge de 5 ans, cette tumeur peut se présenter de façon unilatérale ou bilatérale, unifocale ou plurifocale, ou sous la forme particu- lière d’un rétinome, cicatrice correspondant à une involution spontanée d’un rétinoblastome, pouvant être retrouvé à l’âge adulte. Dans 90 % des cas, le rétinoblastome est sporadique alors qu’une histoire familiale existe dans 10 % des cas, parfois méconnue et révélée par la découverte de rétinomes. La majorité (60 %) des cas sporadiques se présente de façon unilatérale alors que les cas familiaux sont majori- tairement bilatéraux (fig. 1). Le gène responsable, identifié en 1986, est le gène suppresseur de tumeur RB1, localisé sur le chromosome 13 (13q14) [25]. Toutes les formes bilatérales et 10 % des formes unilatérales sporadiques sont porteuses d’une prédisposition. Les altérations de ce gène se transmet- tent selon un mode autosomique dominant et sont caracté- risées par une pénétrance très élevée mais incomplète (90 %). Cette prédisposition au rétinoblastome associe également un risque de tumeurs secondaires : majoritairement ostéosarco- mes et sarcomes des tissus mous, mais aussi mélanomes, pinéaloblastomes (« rétinoblastome trilatéral >>) ou encore véritables carcinomes pulmonaires ou de la vessie. Le risque cumulé de tumeurs secondaires atteint 28 % à l’âge de 40 ans et paraît majeur si une radiothérapie externe a été reçue avant l’âge de 1 an [26,27]. Une consultation de génétique est donc indiquée pour tout patient présentant un retinoblas- tome, qu’il soit unilatéral ou bilatéral, familial ou non. L’ana- lyse moléculaire du gène RB1 doit être proposée à tout patient qui présente ou a développé un rétinoblastome.
2.7. Le medulloblastome
Le médulloblastome est la tumeur cérébrale maligne de la fosse postérieure la plus fréquente chez l’enfant. Sa pré- valence est estimée à 1-9/100 000. On distingue 5 types
MEDULLOBLASTOME
Anamnèse
Examen clinique
Examens radiographiques
Antécédents familiaux
Antécédents personnels et/ou familiaux
· Médulloblastome
· CBC
Dysmorphie faciale :
Dysmorphie faciale :
· Kystes odontogéniques
· Cancers : Endomètre Ovaires Estomac Voies urinaires
· Sarcomes des tissus mous
· Polypose adénomateuse colique
· Macrocéphalie
· Microcéphalie
· Calcifications intra-cérébrales
· Ostéosarcome
· Traits grossiers
· FP en bas, en dehors
· Côtes bifides
· Autre tumeur cérébrale
· CCR
· Bosses frontales
· Oreilles basses + rotation postérieure
· Anomalies vertébrales
· CCR
· Hypertélorisme
· Leucémie
· Cyphose / scoliose
· Epicanthus
· Anomalies mains + pieds
· Cancer du sein
· Corticosurrénalome
· Ponctuations palmo-plantaires
· Cancer broncho- pulmonaire
· Retard de croissance
· Retard mental
· Pouces + hallux larges
· Taches café-au-lait
Syndrome de Li-Fraumeni (gène TP53)
Syndrome de Turcot (gène APC)
Syndrome de Rubinstein-Taybi (gènes CREBBP, EP300)
Anomalie constitutionnelle du gène SUFU
Anomalies constitutionnelles bi-alléliques des gènes MMR
Syndrome de Gorlin (gène PTCH1)
histologiques : classique, desmoplasique, à nodularité extensive, anaplasique ou à grandes cellules. L’âge moyen du médulloblastome sporadique est habituellement de 5 ans. Une prédisposition génétique au médulloblastome peut être observée dans 10 % des cas, voire de façon plus importante si le médulloblastome survient avant l’âge de 4 ans [28]. Ces predispositions correspondent au syndrome de Gorlin lié au gène PTCH1, aux altérations constitution- nelles délétères du gène SUFU, au syndrome de Turcot, au syndrome de Rubinstein-Taybi et au syndrome de Li- Fraumeni essentiellement. Des altérations constitutionnel- les bi-alléliques des gènes du système mismatch repair (MMR) ont été également décrites associées à un risque de tumeurs cérébrales dont le medulloblastome. La fig. 2 regroupe les différents éléments orientant le diagnostic. Tout medulloblastome desmoplasique ou à nodularité extensive survenant avant l’âge de 3 ans doit faire évoquer la possibilité d’une anomalie des gènes PTCH1 ou SUFU, appartenant tous deux à la voie de signalisation intracel- lulaire sonic hedgehog (SHH).
2.7.1. Syndrome de Gorlin (ou nævomatose basocellulaire ou 5ª phacomatose)
Ce syndrome, de transmission autosomique dominante, est lié à des altérations constitutionnelles délétères du gène PTCH1 impliqué dans la voie SHH et localisé sur le chro- mosmome 9 (9922.3). La pénétrance de ces altérations est complète et l’expressivité variable. Deux séries différentes rapportant respectivement 173 et 82 cas consécutifs de medulloblastome diagnostiqués avant l’âge de 4 ans ont observé l’existence d’un syndrome de Gorlin dans 5 et 6 % des cas [28,29]. Il s’agit de médulloblatomes desmoplasi- ques (plus rarement de médulloblastomes à nodularité extensive) dont l’âge médian au diagnostic est de 2 ans et classiquement associés à un meilleur pronostic qu’en situation sporadique [30]. Ce syndrome associe la présence d’anomalies à la fois oropharyngées (kystes odontogéniques des mâchoires, 75-90 % des cas), crâniofaciales (dysmorphie faciale, calcifications intracérébrales dont celle atteignant la faux du cerveau présente dans 70 à 85 % des cas), sque- lettiques (côtes bifides - 40 à 60 % -, cyphose - 40 % -
Critères Majeurs:
1. Multiple (>2) CBC ou l’un survenant avant l’âge de 20 ans
2. Kératokystes odontogéniques des mâchoires histologiquement prouvés
3. Ponctuations (« pits ») palmoplantaires (≥3)
4. Calcifications bilamellaires de la faux du cerveau
5. Côtes bifides, fusionnées ou écartées
6. Apparentés liés au 1er degré atteint du syndrome
Critères mineurs:
1. Macrocéphalie
2. Malformation congénitale: fente labiale ou palatine, bosses frontales, « traits grossiers », hypertélorisme modéré ou sévère
3. Autres anomalies squelettiques: déformation de Sprengel, déformation pectorale, syndactylie
4. Anomalies radiologiques: selle turcique pontée, anomalies vertébrales : hémivertèbre, fusion des corps vertébraux, anomalies des mains et pieds, lésions osseuses au niveau des phalanges (liseré en forme de flamme)
5. Fibromes ovariens
6. Médulloblastome
Figure 3. Critères diagnostiques du syndrome de Gorlin. Le syndrome de Gorlin est cliniquement reconnu devant l’existence de 2 critères majeurs ou devant l’association d’un critère majeur et de 2 critères mineurs. CBC : carcinomes basocellulaires.
D’après Kimonis et al., 1997 [31].
ou scoliose - 20 à 30 % -), génito-urinaires (fibromes ovariens - 15 à 25 % -, mamelon surnuméraire), cutanées (ponctuations palmo-plantaires - 45 à 90 % -) en pré- disposant notamment également au risque de carcinomes basocellulaires (CBC), pouvant apparaître entre la puberté et l’âge de 35 ans, l’âge moyen étant établi vers 20 ans. Des critères diagnostiques cliniques du syndrome de Gorlin ont été définis [31] (fig. 3). Devant tout nourrisson présentant un médulloblastome, il convient ainsi de rechercher des signes évocateurs de dysmorphie caractéristique : visage « poupin » aux traits grossiers, bosses frontales, macro- céphalie et hypertélorisme. L’apport des radiographies du crâne à la recherche de calcifications ectopiques, au niveau de la faux du cerveau, de la tente du cervelet ou des ligaments interclinoïdiens, pouvant apparaître dans l’enfance, peut également aider au diagnostic (présents typiquement chez un peu plus d’un tiers des patients avant l’âge de 20 ans et chez plus de trois quarts des patients après l’âge de 20 ans [32]. Lorsque elles sont présentes chez l’enfant, les ponctuations (ou « pits >>) palmoplantaires, petites dépressions punctiformes érythémateuses ou noir- âtres en fonction de l’origine ethnique (respectivement, caucasienne ou africaine) plus souvent palmaires que plan- taires, sont un critère diagnostique fort [30]. Les kystes odontogéniques apparaissent rarement avant l’âge de 5 ans. La radiothérapie doit être évitée autant que possible sous peine de voir apparaître des CBC dans le champ d’irradiation. Une surveillance optimisée (§ 3) notamment orthodontique et dermatologique est indispensable afin de prévenir une éventuelle perturbation de l’odontogenèse définitive liée aux kystes odontogéniques et de dépister
le plus précocement possible la survenue de CBC. Dans le cadre du conseil génétique, des mutations de novo sont présentes dans 20 à 30 % des cas. Un risque de mosaïcisme germinal, probablement faible mais réel, ne doit pas être méconnu afin de ne pas éliminer totalement la possibilité de récurrence lors d’un projet parental [30].
2.7.2. Altérations constitutionnelles délétères du gène SUFU
Le gène SUFU, localisé sur le chromosome 10 (10q24-q25), fait également partie de la voie SHH. Les altérations constitution- nelles de ce gène ont été décrites en 2002 chez des patients atteints de médulloblastome isolé sans syndrome polymal- formatif associé [33]. Du fait d’un dommage survenant au niveau de la voie de signalisation commune SHH, les médul- loblastomes associés aux altérations du gène SUFU et décrits jusqu’à présent sont également de type desmoplasique ou à nodularité extensive et apparaissent essentiellement avant l’âge de 3 ans. La pénétrance incomplète de ces altérations génétiques a été récemment estimée à 30 % [34]. Peu de données bibliographiques sont disponibles à ce jour sur cette prédisposition nouvelle et de futures descriptions de familles porteuses d’une altération du gène SUFU permettront de préciser les caractéristiques de ce syndrome.
2.7.3. Syndrome de Turcot
Associant polypose adénomateuse colorectale et tumeur céré- brale primitive, encore dénommé brain tumor-polyposis (BTP) syndrome type 2 par opposition au « BTP type 1 », forme particulière du syndrome de Lynch, ce syndrome est lié à des altérations constitutionnelles délétères du gène APC, corres- pondant ainsi à une forme particulière de la PAF. Le risque relatif de tumeurs cérébrales s’élève à 7, celui concernant en particulier le medulloblastome atteignant 92 [35].
2.7.4. Syndrome de Rubinstein-Taybi
Ce syndrome est un syndrome polymalformatif rare associant dysmorphie faciale, retard de croissance et retard mental modéré à sévère. Un risque accru de tumeurs est classique- ment décrit, notamment un risque de tumeurs cérébrales dont le médulloblastome mais aussi un risque de neuroblas- tome, pheochromocytome, pilomatrixomes [36]. Ce syndrome est lié à des altérations constitutionnelles délétères des gènes CREBBP, impliqué dans environ la moitié des cas et EP300, localisés respectivement sur les chromosomes 16 (16p13.3) et 22 (22q13). Ces altérations se transmettent sur un mode auto- somique dominant mais l’immense majorité des cas corres- pond à des mutations de novo.
2.7.5. Syndrome de Li-Fraumeni
Ce syndrome, comme mentionné dans le § 2.2, prédispose à de multiples tumeurs dont, chez l’enfant, d’autres types de tumeurs cérébrales (épendymomes, glioblastomes, tumeurs
des plexus choroïdes), les sarcomes des tissus mous et ostéo- sarcomes, le corticosurrénalome, les leucémies.
2.7.6. Altérations bi-alléliques des gènes du système mismatch repair
Les altérations bi-alléliques des gènes du système MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) sont associées à un risque de tumeurs cérébrales dont le medulloblastome, mais surtout le glioblastome, un risque d’hémopathies malignes et aussi un risque de tumeurs colorectales pouvant survenir dans l’enfance ou l’adolescence [37]. À l’examen clinique, des par- ticularités dermatologiques dites « neurofibromatose de type 1-like » sont à rechercher, ces patients pouvant présenter des tâches café-au-lait. Par ailleurs, les altérations à l’état mono- allélique des gènes MMR étant responsables du syndrome de Lynch, la recherche d’antécédents familiaux de cancers du côlon ou du rectum, de l’endomètre, des ovaires ou encore de l’estomac ou des voies urinaires, ne doit pas être négligée.
2.8. Le néphroblastome
Le néphroblastome, ou tumeur de Wilms, est la tumeur rénale la plus fréquente de l’enfant (prévalence estimée à 1/10 000), rencontrée au cours de la petite enfance généralement avant l’âge de 8 ans, l’âge moyen au diagnostic étant de 3 ans. Un risque de néphroblastome est reconnu dans certains syndro- mes polymalformatifs, rendant compte de moins de 10 % de l’ensemble des cas de néphroblastomes : le syndrome asso- ciant tumeur de Wilms, aniridie, anomalies génito-urinaires et retard mental (WAGR), le syndrome de Denys-Drash (SDD), le SBW, plus rarement le syndrome de Sotos et le syndrome de Perlman. Certaines malformations congénitales isolées telles que les malformations génito-urinaires ou l’hémi-hypertro- phie sont associées à un risque de néphroblastome. La pré- sence de ces malformations doit être recherchée chez tout enfant présentant un néphroblastome, au même titre que les différents éléments orientant vers un syndrome de prédispo- sition (fig. 4). Les formes familiales sont rares, représentant 1 % des cas, et deux loci, FWT1 (17q12-q21) et FWT2 (19913), ont été mis en évidence.
2.8.1. Le syndrome associant tumeur de Wilms, aniridie, anomalies génito-urinaires et retard mental
Il associe, en dehors du risque de tumeur de Wilms, une aniridie, des anomalies génito-urinaires (cryptorchidie, hypo- spadias voire ambiguïté sexuelle) et un retard mental de degré variable. Ce syndrome est lié à une microdélétion de la région chromosomique 11p13 emportant notamment deux gènes contigus PAX6 et WT1, impliqués respectivement dans l’aniridie et la tumorigenèse du néphroblastome. Le risque de néphroblastome est de l’ordre de 40 à 50 %. Devant une aniridie isolée associée à un néphroblastome, le gène PAX6 doit être exploré en l’absence de délétion de WT1. La délétion 11p13 survient majoritairement de novo mais peut
NEPHROBLASTOME
Anamnèse
Examen clinique
Histologie
Antécédents familiaux de néphroblastome
Dysmorphie faciale : · Hypoplasie malaire
Néphropathie : Sclérose mésangiale diffuse ?
· Creux sous-orbitaires
· Indentations des oreilles
Hémi- hypertrophie*
Macroglossie Macrosomie Viscéromégalie Omphalocèle
Anomalies génito-urinaires*
Troubles différenciation sexuelle
Aniridie*
Retard mental
Néphroblastome familial (loci FWT1, FWT2)
SBW (région 11p15.5)
Syndrome WAGR (gène WT1)
SDD (gène WT1)
résulter de la transmission déséquilibrée d’une translocation parentale : un caryotype doit être proposé aux parents en consultation de génétique afin d’éliminer une anomalie rema- niant le chromosome 11 et donc, un potentiel risque de récurrence de la pathologie.
2.8.2. Le syndrome de Denys-Drash
Ce syndrome, lié à des altérations constitutionnelles délétères du gène WT1, est caractérisé par l’association d’une néphro- pathie de type sclérose mésangiale diffuse, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale précoce, et de troubles de la différenciation sexuelle (dysgénésie gonadique mixte avec ambiguïté des organes génitaux externes et caryotype 46, XY). Le risque de néphroblastome est de l’ordre de 50 %. La majorité des mutations surviennent de novo, rendant ainsi le risque de récurrence faible.
2.8.3. Le syndrome de Beckwith-Wiedemann
C’est le plus fréquent des syndromes dits « de croissance excessive », anciennement dénommé syndrome « EMG > (omphalocèle, macroglossie, gigantisme). Il est lié à des anomalies épigénétiques et génétiques de la région
Enfant atteint de sarcome des tissus mous ou ostéosarcome
+
+
Antécédents familiaux
Antécédent(s) personnel(s)
≥ 1 apparenté 1er ou 2nd degré atteint d’une tumeur appartenant au spectre du syndrome de Li-Fraumeni < 56 ans
≥ 1 apparenté 1 er ou 2nd degré atteint de multiples tumeurs
Autre(s) tumeur(s) appartenant au spectre du syndrome de Li-Fraumeni
Analyse moléculaire du gène TP53
soumise à empreinte parentale 11p15.5. Les gènes de cette région sont répartis en deux domaines distincts et leur expression est régulée par des centres dits d’empreinte dénommés respectivement Imprinting center region 1 (ICR1) et 2 (ICR2). Une macrosomie, une macroglossie, une viscéromégalie (reins, foie, rate, surrénales), des ano- malies de fermeture de la paroi abdominale antérieure mais aussi une dysmorphie faciale typique (hypoplasie de l’étage moyen, creux sous-orbitaires, proéminence occipi- tale, indentations des oreilles) sont observées dans ce syndrome. Le risque tumoral concerne essentiellement des tumeurs embryonnaires dont le risque le plus important est celui de néphroblastome. Des corrélations génotype- phénotype ont été décrites, notamment vis-à-vis du risque tumoral. Les anomalies télomériques (atteignant le centre d’empreinte ICR1, c’est-à-dire hypermethylation du gène H19) ainsi que la disomie uniparentale paternelle de la région 11p15.5 sont associées à un risque de néphroblastome plus élevé, de l’ordre de 20 % [38,39]. Par ailleurs, une association clinique existe entre hemi-hypertrophie (associée à une augmentation du risque de néphroblas- tome) et disomie uniparentale de la région 11p15.5. Bien que la majorité des cas soit sporadique, il ne faut pas meconnaître l’existence d’une histoire familiale (15 % des cas). De plus, il faut également mentionner dans le SBW un risque moindre mais réel d’autres tumeurs embryonnaires telles que l’hepatoblastome (§ 2.3) et le neuroblastome, ou encore le corticosurrenalome (§ 2.2), le rhabdomyosarcome et le pancréatoblastome, plus rarement rencontres mais dont le risque relatif est important.
2.9. Les sarcomes
Les sarcomes des tissus mous et osteosarcomes, tumeurs osseuses malignes les plus fréquentes chez l’enfant, repré- sentent respectivement 6 et 2,3 % de l’ensemble des cancers de l’enfant [14]. Ce type de sarcomes chez l’enfant doit faire évoquer la possibilité d’un syndrome de Li-Fraumeni (§ 2.2). Parmi les sarcomes des tissus mous, les rhabdomyosarcomes embryonnaires sont plus fréquents dans ce syndrome que les rhabdomyosarcomes alvéolaires. La fig. 5 indique les critères d’analyse moléculaire du gène TP53 adaptés (critères de Chompret [8]) lorsque la tumeur du cas index correspond à un sarcome des tissus mous ou un osteosarcome. Par exem- ple, tout sarcome de l’enfant associé à un antécédent de cancer du sein préménopausique chez la mère doit faire rechercher un syndrome de Li-Fraumeni.
2.10. Le neuroblastome
Le neuroblastome est la tumeur maligne extracérébrale la plus fréquente chez le nourrisson (prévalence estimée à 1-5/ 10 000), représentant 7,6 % de la totalité des cancers de l’enfant [14]. L’âge moyen est de 22 mois, 90 % des tumeurs survenant avant l’âge de 5 ans et un tiers avant l’âge de 1 an. Cette tumeur, développée aux dépens du tissu nerveux sym- pathique, est le plus souvent abdominale rétropéritonéale mais peut aussi être située au niveau thoracique, cervical ou pelvien. Le neuroblastome est généralement sporadique ; néanmoins, de rares formes familiales sont décrites en accord avec une transmission dominante et une pénétrance incom- plète. Deux gènes ont été récemment impliqués dans ces formes familiales : PHOX2B et ALK.
NEUROBLASTOME
Anamnèse
Antécédents familiaux de neuroblastome
Antécédent personnel de maladie de Hirschprung · Constipation opiniâtre ?
Anomalie constitutionnelle du gène ALK
Anomalie constitutionnelle du gène PHOX2B
2.10.1. Altérations constitutionnelles délétères du gène PHOX2B
Le gène PHOX2B, localisé sur le chromosome 4 (4p12), avait été initialement identifié comme responsable du syndrome d’Ondine, atteinte centrale du contrôle nerveux autonome de la respiration, encore dénommé hypoventilation alvéolaire centrale congénitale. Des altérations de ce gène ont par la suite été mises en évidence chez des patients présentant une mala- die de Hirschsprung associée au syndrome d’Ondine (syndrome de Haddad), une maladie de Hirschsprung associée à un neuro- blastome ainsi qu’au sein de formes familiales de neuroblas- tomes [40]. Dans ces formes familiales, la pénétrance du gène est incomplète, d’estimation encore imprécise au vu du faible nombre de familles rapportées [41]. Ainsi, en dehors des anté- cédents familiaux de neuroblastome, une constipation opiniâ- tre doit aussi être recherchée chez l’enfant atteint (fig. 6).
2.10.2. Altérations constitutionnelles délétères du gène ALK
Le gène ALK, localisé sur le chromosome 2 (2p23), a été très récemment identifié comme nouveau gène de prédisposition au neuroblastome [42,43]. Sa pénétrance semble très variable (30-80 %) tout comme l’expressivité tumorale. Les tumeurs décrites jusqu’à présent sont des ganglioneuromes, des neu- roblastomes non métastatiques et métastatiques. À ce jour, l’analyse moléculaire de ces gènes peut être réalisée devant une histoire familiale de neuroblastome (définie par la pré- sence d’au moins 2 cas dans une même branche parentale) ou chez un enfant présentant un neuroblastome et une autre anomalie du développement.
2.11. Les leucémies
Les leucémies représentent plus du tiers de l’ensemble des cancers de l’enfant [14]. Les leucémies aiguës sont majori- taires avec 26,8 % de leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) et 4,7 % de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). La prévalence rapportée en France est de 42,3/1 000 000. Parmi les LAL, le sous-type T est minoritaire, représentant 15 % de l’ensemble des LAL (données issues du registre national des hémopathies malignes de l’enfant). Bien que cette hemopathie maligne soit fréquente chez l’enfant, aucun gène de prédisposition majeur associé aux leucémies non syndromiques n’a été identifié à ce jour. Seules des mutations constitutionnelles du gène CEBPA, se transmet- tant selon un mode autosomique dominant, ont été incri- minées dans sept familles comme prédisposant à un risque de LAM (particulièrement LAM-M1 ou M2) [44]. Des muta- tions somatiques de ce gène, codant pour un facteur de transcription régulant la différenciation cellulaire myéloïde, ont déjà été décrites au sein de LAM. En outre, certaines maladies génétiques exposent à un risque accru de leucé-
| Syndrome | Génétique | Type tumoral | RR |
|---|---|---|---|
| Down | Trisomie 21 | LAM-M7 | 600 |
| Li-Frauméni | TP53 | LAL | ? |
| Noonan | PTPNI1, KRAS, SOS1 | LMMJ, LAL, LAM | 500 |
| Neurofibromatose type 1 | NF1 | LMMJ, LAL T | 500 |
| LEOPARD | PTPNI1, RAF1 | LAM | ? |
| Legius | SPRED1 | LAM | ? |
| Ataxie-Télangiectasie | ATM | LAL T | ? |
| Bloom | BLM | LAL, LAM | ? |
| Anémie de Fanconi | FANC | LAM | ? |
| Schwachman-Diamond | SBDS | LAM | ? |
| Altérations bi-alléliques des gènes du système MMR | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 | LAL, LAM, Lymphomes | ? |
| Familial Platelet disorder | RUNX1 | LAM | ? |
| Formes familailes de LAM | CEBPA | LAM-M1/M2 | ? |
LAM : leucémie aiguë myéloblastique ; LAL : leucémie aiguë lymphoblastique ; LMMJ : leucémie myélo-monocytaire juvénile ; MMR : mismatch repair ; RR : risque relatif. À noter que le syndrome LEOPARD correspond à un acronyme désignant des lentigines multiples, des anomalies de conductions electrocardiogram hypertélorisme oculaire, une sténose pulmonaire, des anomalies génitales, un retard de croissance, un déficit auditif neurosensoriel.
mie, mais la leucémie n’est alors pas au premier plan, le syndrome de prédisposition sous-jacent, polymalformatif, étant déjà diagnostiqué (tableau II). La vigilance reste de mise devant de rares formes particulières de leucémies telles que la leucémie myélo-monocytaire juvénile associée au syndrome de Noonan ou à la NF1 (risque relatif attei- gnant 500) ou encore la LAM mégacaryocytaire (LAM-M7) associée à la trisomie 21 (risque relatif atteignant 600). Le syndrome de Li-Fraumeni, non malformatif, expose égale- ment au risque de leucémie, notamment de LAL, et des antécédents familiaux d’autres neoplasies appartenant au spectre tumoral de ce syndrome, telles que mentionnées au § 2.2, doivent être recherchés.
3. Surveillance en fonction du risque tumoral
Les modalités actuelles de surveillance sont détaillées dans le tableau I, en fonction du risque tumoral. Devant l’absence, à ce jour, de surveillance efficace vis-à-vis du risque tumoral multiple existant chez les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni, une étude nationale est actuellement en cours visant notamment à évaluer l’intérêt d’une IRM corps entier chez ces patients. Dans le cadre des maladies génétiques prédisposant aux leucémies, on peut s’interroger sur la per- tinence et les modalités d’une surveillance biologique asso- ciée à un examen clinique orienté.
4. Diagnostic prénatal ou pré- implantatoire
La mise en évidence d’une prédisposition génétique au cancer chez l’enfant soulève la question de la récurrence lors d’un projet ultérieur de conception pour les parents. Un DPN doit être proposé au couple en cas d’identification de l’altération génétique chez l’un des parents mais aussi, si aucun parent n’est porteur, dans certaines situations où la possibilité d’un mosaïcisme germinal ne peut être exclue. Si l’un des deux parents est porteur de l’anomalie génétique, un DPI peut également être proposé. Un rapport intitulé « Diagnostic prénatal, interruption médicale de grossesse et formes héréditaires de cancers », est disponible depuis fin 2008 (http://www.agence-biomedecine.fr et http://www.e- cancer.fr). Ses principaux objectifs ont été d’évaluer la demande et la réalisation actuelle de DPN et DPI, d’examiner la recevabilité d’une telle demande au regard du contexte législatif, réglementaire et éthique. Il est important de rappeler que le cadre législatif laisse l’appréciation des notions de « particulière gravité >> et d’ « incurabilité > au centre pluridisciplinaire de DPN (CPDPN). Quatre groupes ont ainsi été définis afin de guider les CPDPN dans leurs décisions, selon le risque tumoral, l’âge de
survenue, les localisations tumorales, les possibilités de diagnostic précoce, de prévention primaire, les possibilités thérapeutiques et la mise en jeu du pronostic vital, fonc- tionnel, de la qualité de vie après traitement ou chirurgie prophylactique. Le groupe 1 est défini par un risque tumoral très élevé, un âge précoce, des sites multiples et des capa- cités thérapeutiques limitées. Le groupe 2 se caractérise aussi par un risque tumoral très élevé et un âge précoce, mais des localisations tumorales restreintes et des capacités de dépistage ou de prévention précoces avec séquelles invalidantes. Dans le groupe 3, le risque tumoral est élevé, l’âge parfois tardif, les localisations tumorales parfois res- treintes et il existe des capacités de dépistage et des possi- bilités de prévention chirurgicale plus ou moins mutilantes. Le groupe 4 concerne les maladies associées où le risque tumoral n’est pas au devant du tableau. De façon intéres- sante, l’acceptabilité du DPN et du DPI a été récemment évaluée auprès de 76 oncogénéticiens et 30 CPDPN français : 76,3 % et 70 % respectivement d’entre eux accepteraient de façon certaine le DPN et le DPI pour des pathologies du groupe 1 [45]. Des DPN ont été réalisés dans le cadre de la prédisposition aux tumeurs rhabdoïdes (groupe 1). Il est à noter que, dans notre expérience, nous avons été confrontés à l’existence d’un mosaïcisme germinal chez l’un des parents [19]. Des DPI ont été réalisés dans ce cadre par des équipes américaines [46]. De même, alors que le premier cas amé- ricain rapporté de DPI pour un syndrome de Li-Fraumeni (groupe 1) date de 2001 [47], il n’y a pas eu à ce jour, à notre connaissance, de DPI réalisé pour cette pathologie en France (communications personnelles des Dr Céline Moutou et Anne Girardet). Deux demandes ont cependant été formu- lées par deux couples mais n’ont pas abouti, du fait de la survenue d’une grossesse spontanée pour l’un et d’un aban- don de la démarche pour l’autre. Des DPN ont déjà été réalisés en France pour ce syndrome. Dans le cadre de la prédisposition au rétinoblastome (groupe 2), des DPN et DPI ont été réalisés en France. Le premier enfant né après DPI pour cette pathologie a été rapporté par une équipe amé- ricaine [48] et, depuis lors, d’autres équipes ont fait part de la réalité du DPI du retinoblastome [46,49,50]. À notre connaissance, 3 enfants, dont 2 jumeaux dizygotes, sont aujourd’hui nés en France après DPI (communication per- sonnelle du Dr Anne Girardet).
5. Conclusion
Les prédispositions héréditaires aux tumeurs de l’enfant sont rares mais il convient néanmoins de rechercher les éléments évocateurs d’une telle prédisposition afin d’assurer une prise en charge adaptée : pour l’enfant atteint, pour ses apparentés et pour ne pas omettre un risque de récurrence lors de futures grossesses. Pour certaines prédispositions, les modalités de surveillance sont bien établies (retinoblastome) ; pour
d’autres, ces modalités restent à définir comme pour les prédispositions d’identification récente (anomalies constitu- tionnelles des gènes PHOX2B, ALK, SUFU) ou les atteintes multifocales et agressives dans le syndrome de Li-Fraumeni. Devant la présence de ces prédispositions monogéniques, les possibilités de DPN et de DPI peuvent, dans certains cas, répondre à une demande de la part des couples. L’identifica- tion récente de nouvelles prédispositions, comme celle pré- disposant au blastome pleuro-pulmonaire, enrichit le spectre des prédispositions héréditaires connues. Grâce à l’émergence de nouvelles technologies d’analyse puissantes et prometteu- ses, telles que le séquençage de nouvelle génération, il est très probable que de nouveaux gènes de prédisposition seront découverts dans un avenir proche.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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