CAS CLINIQUE
Syndrome de Cushing et grossesse : à propos d’un cas de corticosurrénalome
Cushing syndrome and pregnancy: A propos of a malignant adrenocortical carcinoma
L. Homer a,c,d,*, M. Viatge a, F .- X. Gayetb, Y. Laurentª, V. Kerlan b,c
a Service de gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, CHU de Brest, 29609, Brest, France
b Service d’endocrinologie et maladies métaboliques, CHU de Brest, 29609, Brest, France
” Université européenne de Bretagne, Bretagne, France
d Service de gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, clinique Mutualiste-La-Sagesse, 4, place St-Guénolé, 35043 Rennes, France
Reçu le 26 février 2011 ; accepté le 6 juin 201 1
Disponible sur Internet le 16 février 2012
Résumé
Le syndrome deCushing est une affection rare dansla population générale dontla fréquence est estimée à 1 nouveau cas par an et par million d’individus ; il est encore moins fréquent d’en faire le diagnostic au cours de la grossesse. Nous rapportons le cas d’une patiente prise en charge à 27 SA pour un tableau d’hypertension artérielle associée à des troubles hydroélectrolytiques. Le syndrome de Cushing a été confirmé par le dosage du cortisol salivaire et de l’adrenocorticotropic hormone (ACTH). L’IRM a mis en évidence une tumeur surrénalienne unilatérale de 90 mm. La sévérité de l’hypertension et des troubles hydroélectrolytiques, d’une part, et l’absence de certitude diagnostique quant à la nature de la tumeur, d’autre part, ont imposé une surrénalectomie à 29 SA. Douze jours après l’intervention, la dégradation brutale des échanges foto-placentaires a nécessité la réalisation d’une césarienne et a permis la naissance d’un enfant vivant.
@ 201 1 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract
Cushing’s syndrome is a rare condition in the general population (1/1000000) and is even less common during pregnancy. We report the case of a patient cared at 27 weeks of gestation (wg) for hypertension and electolyte disturbances. Cushing’ syndrome was confirmed by salivary cortisol and ACTH assessment. RMN revealed a 9 cm left adrenal tumor. Severe hypertension and electolyte disturbances on the one hand, and diagnostic uncertainty on the other hand, imposed adrenalectomy at 29 wg. Twelve days later, fetal distress leaded to a caesarian section and birth of a well being male baby. @ 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Mots clés : Syndrome de Cushing ; Grossesse ; Corticosurrénalome
Keywords: Cushing’ syndrome; Pregnancy; Adrenocortical carcinoma
1. INTRODUCTION
Le syndrome de Cushing est une affection rare dans la population générale dont la fréquence est estimée à 1 nouveau cas par an et par million d’individus. Il est encore moins fréquent d’en faire le diagnostic au cours de la grossesse ; à ce
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : lionelhomer@yahoo.fr (L. Homer).
jour, environ 200 observations ont été publiées dans la littérature. Nous rapportons le cas d’une patiente présentant une tumeur maligne de la surrénale découverte à 27 semaines d’aménorrhée (SA), pour qui les complications du syndrome de Cushing ont nécessité la réalisation d’une surrénalectomie au 2e trimestre de la grossesse suivie rapidement de l’extraction prématurée du fœtus.
2. CAS CLINIQUE
Il s’agit d’une patiente primigeste de 28 ans qui ne présente aucun antécédent et dont la grossesse débute normalement. L’échographie morphologique ne décèle aucune anomalie hormis un notch sur le spectre d’une artère utérine. À partir de 25 SA, on note une élévation modérée et isolée des chiffres tensionnels (145/ 90 mmHg). La surveillance ambulatoire confirme une aggravation progressive de la pression artérielle, avec apparition dès 26 SA d’œdèmes des membres inférieurs prenant le godet, mais sans protéinurie. Rapidement, des modifications morphologiques sus- pectes complètent le tableau : un faciès bouffi et érythrosique ainsi que des vergetures abdominales pourpres caractéristiques. La suspicion de syndrome de Cushing conduit à l’hospitalisation de la patiente au terme de 27 SA. Le syndrome de Cushing est confirmé par l’élévation du cortisol salivaire sans cycle sécrétoire (5 µg.dL-1 ; normale comprise entre 0,5 et 1,5 µg.dL-1) associé à un ACTH effondré qui confirme son origine primitivement surrénalienne (< 1 pmol.L-1 ; normale comprise entre 4,4 et | | pmol.L-1). Le dosage des précurseurs hormonaux du cortisol sont également augmentés : Delta4 androstenedione 20,5 ng/ml (normale comprise entre 0,3 et 0,8 ng/ml), 17-OH progestérone 5,84 ng/ml (normale inférieure et 3 ng/ml), sulfate de DHA 3660 ng/ml (normale comprise entre 500 et 2500 ng/ml) et testostérone 1,75 ng/ml (normale comprise entre 0,1 et 0,7 ng/ml). Les dosages de rénine et aldostérone debout et couché sont normaux. Des répercussions métaboliques sont présentes avec une hypokaliémie profonde (2,6 mmol/L) et un diabète. Dans ce contexte, une échographie abdominale et une IRM retrouvent une volumineuse masse surrénalienne gauche bien limitée (9 x 9 x 5,5 cm) refoulant mais n’envahissant pas les organes de voisinage (Fig. I et 2).
Sur le plan fœtal, l’échographie retrouve à 29 SA une vitalité et une croissance normales, mais des échanges fœto-placentaire altérés avec un index cérébro-placentaire égal à 1 ainsi que la persistance du Doppler utérin pathologique unilatéral présent à 22SA.
À partir de ce terme, le pronostic maternel s’aggrave avec une hypokaliémie réfractaire au traitement parentéral, un déséquilibre du diabète, une pression artérielle résistant au traitement parentéral (labetalol) et surtout, un doute sur le caractère malin de la tumeur surrénalienne. Il est donc décidé de réaliser à 29 SA + 4 jours une surrénalectomie par voie sous-costale, avec monitorage fœtal continu pendant l’intervention. L’examen anatomopathologique révèle qu’il s’agit d’un corticosurrénalome avec un score de Weiss à 4. La recherche de la perte d’hétérozygotie de la région 17p13 s’est révélée négative. Les suites opératoires ont été simples : les œdèmes ont régressé en 48 heures ; l’hypertension artérielle et l’hypokaliémie ont par contre persisté plus longtemps mais ont répondu aux traitements parentéraux. Au décours de l’intervention, la prévention de l’insuffisance surrénalienne secondaire a été assurée par de
Se:7
[A]
Im:11
88.30 mm
[R]
89.24 mm
[L]
C1319
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W2639
Se:8
[H]
Im:14
8
[R]
[L]
C1402
[F]
W3124
l’hydrocortisone. L’amélioration de l’état clinique de la patiente et la possibilité de débuter le traitement adjuvant du corticosurrénalome (mitotane, Lysodren®) dans les 3 mois suivants l’exérèse tumorale, ont autorisé la prolongation de la grossesse sous-couvert d’une surveillance rapprochée en hospitalisation. À j8 de l’intervention est apparue une tachycardie fœtale persistante justifiant la réalisation d’une cure de corticothérapie à visée de maturation pulmonaire fœtale (bethamétasone, Celestene®). À j12, la dégradation rapide des échanges fœto-placentaires puis de l’analyse informatisée du
rythme cardiaque fœtal ont confirmé l’état fœtal non rassurant. Une césarienne sous anesthésie générale a eu lieu à 30 SA et 4 jours permettant la naissance d’un nouveau-né vivant pesant 1240 g. L’examen anatomopathologique du placenta a montré une hypotrophie modérée pour le terme et comportait une thrombose intervilleuse et deux infarctus anciens.
Le bilan d’extension a été réalisé dans le post-partum par une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne et un Pet-Scan qui n’ont mis en évidence aucune localisation secondaire. La patiente a pu débuter son traitement par Lysodren®. Les déséquilibres tensionnels et hydro-électrolytiques ont régressé. Depuis, elle bénéficie toujours d’une supplémentation par hydrocortisone. À 9 mois de l’intervention, la patiente ne présente pas de récidive.
3. DISCUSSION
Le premier cas de syndrome de Cushing découvert au cours d’une grossesse a été décrit en 1953 par Hunt et McConahey [1]. L’incidence du syndrome de Cushing est de l’ordre de I nouveau cas par million d’habitants et par an. La survenue d’une grossesse en cas de syndrome de Cushing est d’autant plus rare que l’hypercorticisme et l’hyperandrogénie secon- daire inhibent la sécrétion des gonadotrophines [2]. De fait, environ 75 % des femmes en âge de procréer présentent une oligoménorrhée voire une aménorrhée au moment du diagnostic. En cas de grossesse, le diagnostic est généralement évoqué vers 18 SA [2]. La similitude des symptômes cliniques avec certaines manifestations physiologiques de la grossesse peut expliquer ce retard. Actuellement, l’évocation du diagnostic est plus difficile que sa confirmation. En effet, le diagnostic biologique repose sur le dosage du cortisol salivaire - qui est un indicateur parfait du cortisol libre plasmatique - et de l’ACTH [3,4].
Lindsay et al. ont réalisé en 2005 une revue de la littérature concernant les syndromes de Cushing diagnostiqués au cours d’une grossesse [5] ; 136 cas ont été décrits chez 122 patientes. Les auteurs ont retrouvé les étiologies suivantes : maladie de Cushing (n = 40), adénome surrénalien (n =56), tumeur maligne surrénalienne (n = 12), sécrétion ectopique d’ACTH (n = 4), hyperplasie des surrénales ACTH-indépendante (n = 4), syndrome de Carney (n = 1) et phéochromocytome (n = 1). La fréquence des adénomes surrénaliens est étonnam- ment plus élevée au cours de la grossesse alors que la maladie de Cushing reste l’étiologie principale en dehors de cette période. Cette différence quant à la distribution des étiologies n’est à ce jour pas clairement élucidée. Il semble que les patientes atteintes d’une maladie de Cushing aient une hyperandrogénie biologique plus marquée, induisant une aménorrhée plus profonde ; de fait, la survenue d’une grossesse serait plus rare. À l’inverse, plusieurs cas de syndromes de Cushing induits par la grossesse et régressant spontanément dans le post-partum ont été décrits. Ces derniers étayent l’hypothèse soit d’un abaissement du seuil de sensibilité des surrénales maternelles à leurs stimuli habituels soit d’une stimulation excessive par une molécule sécrétée par le placenta telle que l’ACTH placentaire ou le CRF (cortico- trophin-releasing factor) placentaire [6,7].
La prolongation de la grossesse en cas de tumeur maligne est une situation rare et toujours grevée de complications. Jusqu’à ce jour, les cas rapportés ont la plupart du temps été révélés par une mort fœtale in utero (MFIU) [8]. En effet, la coexistence d’un syndrome de Cushing et d’une grossesse est associée à des complications pour le mère et le fœtus : la mère est exposée à une hypertension (68 %), un diabète (25 %), une pré-éclampsie (14 %) mais également une défaillance cardiaque (3 %), voire un décès (2 %) [5] ; le fœtus est exposé à la prématurité (43 %), au retard de croissance intra-utérin (RCIU) (21 %) et à la mort fœtale in utero (6 %) [9].
En cas de grossesse évolutive, ainsi que nous l’avons illustré dans notre observation, le traitement symptomatique n’est pas suffisamment efficace pour limiter la survenue de complications maternelles ou fœtales et peu de molécules sont disponibles pour le traitement étiologique de la maladie pendant la grossesse. D’une manière générale, ces traitements sont réservés aux situations où les risques de la chirurgie imposent de reporter l’intervention, telles qu’un terme proche de la viabilité fœtale ou durant les dernières semaines de la gestation. Le traitement le mieux connu est la métyrapone (inhibiteur réversible de la biosynthèse du cortisol, de la corticostérone et de l’aldostérone par blocage de l’hydroxylation enzymatique en II-ß du noyau stéroïde) pour lequel plusieurs observations ont été rapportées [5,7,10, 11]. Toutefois, il est recommandé de ne pas prolonger son utilisation. La prise de kétoconazole a également été décrite sans complication au cours de 2 grossesses [12,13] ; un cas a concerné une patiente qui a interrompu sa contraception alors qu’elle suivait ce traitement ; elle a accouché au terme de 37 SA d’un enfant de sexe masculin sans anomalie, malgré les effets anti androgéniques connus de la molécule [13]. Toutefois, les effets tératogènes et abortifs démontrés chez l’animal incitent à restreindre sa prescription, notamment aux cas d’intolérance à la metyrapone [12]. Enfin, le mitotane, un produit classé C par la Food and Drug Administration (FDA), est contre-indiqué durant la grossesse du fait de son passage placentaire et de ses effets tératogènes.
Malgré ces données, Lindsay et al. ont rapporté une absence d’amélioration significative du taux de naissances vivantes parmi les patientes traitées médicalement durant la grossesse, alors que la prise en charge chirurgicale permet de retarder l’accouchement dans 87 % des cas [5]. Dans notre observation, le choix d’une incision sous-costale a été préféré pour assurer la surveillance fœtale au cours de l’intervention. Néanmoins, des interventions par voie laparoscopique ont été pratiquées avec succès quel que soit le terme de la grossesse [14,15], y compris en cas de surrénalectomie bilatérale [16].
Le corticosurrénalome diagnostiqué chez notre patiente est une cause exceptionnelle de syndrome de Cushing indépendant de l’ACTH chez l’adulte. Il est habituellement rencontré chez l’enfant âgé de trois ans et demi en moyenne avec une incidence de I sur 2 millions. Il s’agit d’une tumeur de la glande surrénale développée aux dépens des cellules du cortex pouvant sécréter toutes les hormones surrenaliennes (glucocorticoïdes, stéroï- des sexuels, minéralocorticoïdes) ; cela explique les manifesta- tions cliniques (syndrome de Cushing, hyperandrogénie) et les troubles hydroélectrolytiques décrits dans notre observation.
Le diagnostic comporte habituellement des signes cliniques de virilisation (90 %) alors que le syndrome de Cushing n’est retrouvé que dans 30 % des cas. Des anomalies moléculaires sont fréquemment mises en évidence dans ces tumeurs malignes : perte d’hétérozygotie dans les régions 17p13 et 11p15, mutation de p53. La prise en charge thérapeutique dépend du stade d’extension au moment du diagnostic. Le seul traitement curatif est la chirurgie et la qualité de l’exérèse conditionne le pronostic. Cet élément justifie la possibilité de poursuivre la grossesse malgré le caractère malin de la tumeur.
4. CONCLUSION
Malgré une prise en charge chirurgicale rapide de notre patiente, la situation a abouti à une souffrance fœtale. Celle-ci peut être expliquée par les effets de l’hypertension intervenus précocement, comme en témoignent les lésions observées au niveau du placenta. Elle illustre également les taux élevés de prématurité et de RCIU décrits par Lindsay et al. [5]. Des cas d’insuffisance surrénalienne néonatale ont été rapportés. En revanche, aucun cas d’hypercorticisme fœtal n’a été décrit, ce qui est en faveur de l’absence de passage placentaire du cortisol maternel. En effet, très tôt dans la grossesse, la présence d’une enzyme (IIß-hydroxystéroïde déshydrogénase 2) permet l’inactivation du cortisol maternel lors de son passage placentaire [17]. Cette enzyme convertit le cortisol en cortisone, métabolite dépourvu d’effet minéralocorticoïde [18]. Ainsi, dans un contexte d’extraction fœtale prématurée comme celui de notre patiente, la question de la nécessité d’une corticothérapie anténatale de maturation pulmonaire par une molécule qui n’est pas inactivée par le placenta peut se poser.
DÉCLARATION D’INTÉRÊTS
L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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