Urologe 2008 - 47:172-181 DOI 10.1007/s00120-007-1578-0 Online publiziert: 22. November 2007 Springer Medizin Verlag 2007
S. Johanssen1 . M. Fassnacht1 . D. Brix2 . A .- C. Koschker1 . S. Hahner1 . H. Riedmiller2 . B. Allolio1
1 Schwerpunkt Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinik, Würzburg
2 Urologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinik, Würzburg
Redaktion M.Goepel, Velbert R. Hautmann
Das Nebennierenkarzinom
Diagnostik und Therapie
Urologen sind häufig mit Raumforde- rungen der Nebennierenregion kon- frontiert. Eine besondere Herausfor- derung stellt dabei das Nebennieren- karzinom (NN-Karzinom) dar. Kennt- nisse der präoperativen Diagnostik und möglicher Therapieoptionen sind daher von großer Wichtigkeit. Der Ar- tikel gibt einen Überblick über ak- tuelle diagnostische und therapeu- tische Strategien beim NN-Karzinom und über neue strukturelle Entwick- lungen zur Verbesserung der Betreu- ung bei dieser seltenen Erkrankung.
Epidemiologie
Neoplasien der Nebenniere sind mit ei- ner Prävalenz von ca. 3% insgesamt häu- fig [12]. Es handelt sich dabei jedoch meist um gutartige adrenokortikale Adenome. Das Karzinom der Nebennierenrinde (NN-Karzinom) ist dagegen mit einer In- zidenz von 1-2/Mio. Einwohner eine sel- tene Erkrankung, die in jedem Lebensal- ter auftreten kann[2, 21].
Über die Pathogenese des NN-Kar- zinom ist immer noch relativ wenig be- kannt. Umstritten ist, ob Karzinome aus Adenomen der Nebennierenrinde ent- stehen können (sog. „Second-hit-Theo- rie“). In Einzelfällen wurde zwar eine sol- che Abfolge beschrieben, Langzeitnach- beobachtungen von Inzidentalomen ge- ben aber keinen Hinweis auf eine maligne Transformation [3].
Klinisches Bild
In etwa 60% der Fälle stellen sich die Pa- tienten mit klinischen Zeichen eines Hor- monexzesses vor [18]. Am häufigsten kommt es zu einem rasch progredienten Cushing-Syndrom mit oder ohne Virili- sierung. Der Androgenexzess führt bei Frauen zu Hirsutismus und Virilisierung (z. B. zu Vertiefung der Stimme und Alo- pezie).
Eine Überproduktion von Aldoste- ron durch den Tumor ist eine Rarität. Ei- ne schwere Hypokaliämie bei Patienten mit NN-Karzinom ist wesentlich häufiger durch ein Cushing-Syndrom als durch ei- ne Aldosteronproduktion bedingt. Die seltenen östrogenproduzierenden Tumo- ren sind nahezu immer maligne; bei Män- nern führen sie zu Gynäkomastie und Ho- denatrophie.
Bei vielen Patienten mit klinisch hor- moninaktivem Tumor können Präkur- soren der Steroidhormone wie Andro- stendion oder 17a-Hydroxyprogesteron in hohen Konzentrationen nachgewiesen werden.
Patienten mit hormoninaktiven Tumo- ren klagen häufig über unspezifische ab- dominelle Beschwerden wie z. B. Völle- gefühl und Flankenschmerzen. Ein stei- gender Anteil von NN-Karzinomen wird inzwischen als Inzidentalom bei abdo- mineller Bildgebung aus verschiedens- ten Gründen gefunden. Während früher die meisten NN-Karzinome erst im fort- geschrittenen Stadium IV diagnostiziert wurden, stellen daher in neueren Studien die Patienten im Stadium II inzwischen
den höchsten Prozentsatz, als Hinweis auf verbesserte und breiter verfügbare Bildge- bungstechniken.
Eine B-Symptomatik mit Fieber und Gewichtsverlust tritt nur selten auf, und selbst bei ausgedehntem Tumorbefall ist das Allgemeinbefinden oft bemerkens- wert wenig beeinträchtigt.
Hormondiagnostik
Eine sorgfältige hormonelle Abklärung ist vor der Operation eines NN-Karzi- noms obligat ( Tab. 1). Zum einen kön- nen sich daraus Hinweise auf die Digni- tät der Läsion ergeben: Für ein Karzinom sprechen z. B. eine Östrogenproduktion bei Männern, hohe Konzentrationen von DHEAS oder die Sekretion von Steroid- präkursoren. Das Profil der sezernierten Hormone kann daher auch die Operati- onsstrategie beeinflussen (bei Verdacht auf ein Karzinom offene statt minimal- invasive Adrenalektomie). Des Weiteren muss bei Vorliegen eines Cushing-Syn- droms mit einer postoperativen Neben- niereninsuffizienz gerechnet und entspre- chend Hydrocortison substituiert wer- den. Dabei ist zu beachten, dass ein Hy- perkortisolismus auch vorliegen kann, oh- ne dass klinisch ein Cushing-Syndrom zu erkennen ist (subklinisches Cushing-Syn- drom).
Die präoperative Hormondiagnostik dient nicht zuletzt auch der Etablierung von Tumormarkern, um frühzeitig Rezi- dive zu erfassen.
Neben der Untersuchung der Neben- nierenrindenhormone muss präoperativ
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7) Springer
| Hormondiagnostik | Empfehlung |
|---|---|
| Glukokortikoide (mindestens 3 von 4 Tests) | Dexamethason-Hemmtest (1 mg Dexa p.o. um 23:00, Cortisol i.S. am nächsten Morgen) 24 h-Sammelurin auf Cortisol |
| Basales Cortisol (Serum) | |
| Basales ACTH (Plasma) | |
| Mineralokortikoide | Serumkalium |
| Aldosteron/Renin-Quotient (nur bei Hypertonie und/ oder Hypokaliämie) | |
| Sexualsteroide und -präkursoren | DHEAS (Serum) |
| 17-Hydroxyprogesteron (Serum) Androstendion (Serum) Testosteron (Serum) Östradiol (bei Männern und postmenopausalen Frauen) | |
| Ausschluss Phäochromozytom | 24-h-Sammelurin auf Katecholamine oder |
| Meta- und Normetanephrine im Plasma | |
| Bildgebung | CT Thorax und Abdomen, alternativ MRT Knochenszintigraphie bei Verdacht auf ossäre Metastasen Fakultativ PET |
| CT | MRT |
|---|---|
| Inhomogen Unregelmäßig begrenzt Evtl. Zeichen der Lokalinvasion | |
| Evtl. Tumorthrombus in der V. cava inferior | |
| Evtl. Lymphknoten- oder Fernmetastasen | |
| HU: nativ >10, Spätaufnahme nach 10 min >35 Inhomogene Kontrastmittelanreicherung Wash-out nach 10 min <50% Evtl. Verkalkungen | T1: isointens zur Leber (evtl. hyperintens bei Einblutung) T2: intermediär oder hyperintens Deutliche Gadolinium-Anreicherung Langsames Wash-out |
auch ein Phäochromozytom ausgeschlos- sen werden, da eine Differenzierung zwi- schen einem NN-Karzinom und einem Phäochromozytom anhand der Bildge- bung nicht immer möglich ist.
Bildgebung
Neben morphologischen Kriterien wird die Größe des Tumors in der Compu- tertomographie (CT) oder Magnetreso- nanztomographie (MRT) zur Unterschei- dung zwischen Adenomen und Karzino- men herangezogen [11]. In einer Auswer- tung von >300 Fällen des deutschen Ne- bennierenkarzinomregisters betrug die Größe des NN-Karzinoms bei Diagnose- stellung im Mittel 11,5+4,7 cm. Nach der NIH-Consensus-Konferenz gelten Tu- moren >6 cm als hochgradig malignom- verdächtig und werden operativ entfernt. Bei Tumoren zwischen 3 und 6 cm helfen Bildgebungskriterien entscheidend in der
Dignitätsbeurteilung Tab. 2). Im CT sind NN-Karzinome unregelmäßig be- grenzt und zeigen eine inhomogene Kon- trastmittelaufnahme; manchmal sind Ver- kalkungen sichtbar Abb. 1, 2).
Die Bestimmung der Hounsfield-Ein- heiten (HU) ist für die Differenzierung zwischen malignen und benignen NN- Karzinomen von großer Bedeutung: Läsio- nen mit <10 HU im Nativ-CT sind mit ei- ner Sensitivität und Spezifität von ca. 70% bzw. 95% als Adenome klassifizierbar [5]. Adrenale Läsionen mit >10 HU im Nativ- CT, einem Kontrastmittel-Wash-out von <50% und >35 HU in der Spätaufnahme 10 min nach Kontrastmittelgabe sind ver- dächtig auf einen malignen Tumor bzw. ein Phäochromozytom.
Ein Gadolinium-MRT mit dynami- scher Chemical-shift-Technik ist dem CT in der Differenzierung zwischen ma- lignen und benignen NN-Karzinomen gleichwertig [15]. Auch im MRT stellt da-
bei der Fettgehalt der Läsion ein wichtiges Kriterium dar. NN-Karzinome sind im Tı-gewichteten Bild typischerweise iso- intens zur Leber und zeigen eine mittle- re bis gesteigerte Intensität in T2-Sequen- zen. Nach Gadolinium kommt es zu einer deutlichen Signalverstärkung mit lang- samem Wash-out.
Die bildgebenden Verfahren sind nicht nur zur Charakterisierung der Läsi- on, sondern auch für das Staging von Be- deutung. Da die meisten Metastasen die Lunge (ca. 45% der Patienten im Verlauf der Erkrankung) und die Leber (ca. 40%) betreffen, wird ein komplettes CT von Thorax und Abdomen (alternativ MRT) durchgeführt. Bei Angabe von Knochen- schmerzen erfolgt zusätzlich eine Kno- chenszintigraphie.
Die Rolle der FDG-PET im Rahmen der Nebennierendiagnostik und des Sta- gings ist noch nicht abschließend defi- niert, wobei die ersten Ergebnisse vielver- sprechend sind [19]. Neu in der Neben- nierenbildgebung ist das 11C-Metomidat- PET, das derzeit erst in wenigen Zentren experimentell eingesetzt wird. Metomidat bindet an die adrenale 11ß-Hydroxylase und markiert so Tumoren adrenalen Ur- sprungs [14]. Möglicherweise werden mit dieser Methode insbesondere Metastasen in der Nebenniere von primären Neben- nierenrindentumoren abgegrenzt werden können.
Biopsie
Eine Differenzierung zwischen benignen und malignen adrenalen Tumoren ist an- hand von Biopsiematerial häufig nicht si- cher möglich [24]. Außerdem besteht die Gefahr einer Verschleppung von Tumor- zellen. Eine Biopsie sollte bei Verdacht auf ein NN-Karzinom daher nur dann erfol- gen, wenn eine Operation nicht durch- führbar ist und vor Einleitung einer spe- zifischen Therapie die Diagnose nicht an- ders histologisch zu sichern ist. Vor einer Biopsie muss zwingend ein Phäochromo- zytom ausgeschlossen worden sein, da es bei diesem durch die Manipulation zur Katecholaminfreisetzung und dadurch zu schweren hypertensiven Krisen kom- men kann.
Histopathologie
Zur endgültigen Differenzierung zwischen benignen und malignen adrenalen Tumo- ren werden neben den makroskopischen Merkmalen wie Tumorgewicht und Kap- seldurchbruch v. a. histologische Kriterien herangezogen. Hierbei ist der Weiss-Score [27] der bekannteste und etablierteste Dia- gnosescore: Kernatypien, zahlreiche und atypische Mitosen, Gefäß- und Kapselin- vasion sowie breite fibröse Bänder sind Hinweise auf Malignität. In vielen Fällen liefert die Immunhistochemie (z. B. Ki- 67) wichtige Zusatzinformationen [22]. Oft ist die endgültige Diagnose NN-Kar- zinom auch für den erfahrenen Patholo- gen schwierig zu stellen, sodass großzügig ein Referenzpathologe (z. B. Prof. W. Sa- eger, Marienhospital Hamburg) hinzuge- zogen werden sollte.
Eine sorgfältige Beurteilung des R-Sta- tus ist für weitere Therapieentscheidungen von großer Bedeutung und in jedem his- topathologischen Befund zu erwähnen.
Staging
Das Staging erfolgt entweder nach der Lee- [20] oder der WHO-Klassifikation [9], (@ Tab. 3).
Operative Therapie
Die radikale Adrenalektomie stellt den einzigen kurativen Ansatz in der Thera- pie des NN-Karzinoms dar. Auch bei weit fortgeschrittenen Stadien, die evtl. nicht vollständig exstirpierbar sind, kann die Operation sinnvoll sein. Dies trifft v. a. auf endokrin aktive Tumoren zu, bei de- nen durch eine Reduktion der Tumor- masse ggf. ein Hormonexzess kontrolliert werden kann.
Die offene radikale Adrenalektomie stellt nach wie vor den Standard beim NN-Karzinom dar. Minimal-invasive Techniken haben sich zwar in der letz- ten Zeit aufgrund der geringeren Inva- sivität bei der Therapie von gutartigen Raumforderungen der Nebenniere etab- liert, bei der Therapie des NN-Karzinoms sollten sie nur im Rahmen von kontrol- lierten prospektiven Studien zur Anwen- dung kommen.
Zusammenfassung · Abstract
Urologe 2007 · 47:172-181 DOI 10.1007/s00120-007-1578-0 Springer Medizin Verlag 2007
S. Johanssen . M. Fassnacht . D. Brix . A .- C. Koschker . S. Hahner . H. Riedmiller . B. Allolio Das Nebennierenkarzinom. Diagnostik und Therapie
Zusammenfassung
Das Nebennierenkarzinom (ACC, NN-Karzi- nom) ist eine seltene Erkrankung mit schlech- ter Prognose. Präoperativ ist eine sorgfältige Hormondiagnostik obligat, da der Hormon- status das perioperative Management be- einflusst, und um Tumormarker für die Nach- sorge zu etablieren. In der Bildgebung sind CT und MRT gleichwertig, wobei für die Dif- ferenzierung zwischen benignen und malig- nen Raumforderungen die Bestimmung des Fettgehalts der Läsion und das Kontrastmit- tel-Wash-out nach 10 min von großer Bedeu- tung sind. Der einzig kurative Ansatz besteht in der kompletten chirurgischen Resektion mittels offener Adrenalektomie (in der Re- gel über einen lateralen oder thorakoabdo-
minellen Zugang). Eine intraoperative Kap- selverletzung ist dabei unbedingt zu vermei- den. Allerdings sind auch nach R0-Resekti- on Rezidive sehr häufig, sodass regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen über mindestens 5 Jahre notwendig sind. Bei fortgeschritte nem Nebennierenkarzinom wird eine Thera- pie mit Mitotane mit oder ohne Kombination mit einer Chemotherapie, vorzugsweise im Rahmen der FIRM-ACT-Studie, durchgeführt.
Schlüsselwörter
Hormondiagnostik · Adrenale Bildgebung · Offene Adrenalektomie · Mitotane · FIRM- ACT-Studie
Adrenocortical carcinoma. Diagnostic work-up and treatment
Abstract
Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare dis- ease with poor prognosis. Preoperatively, a thorough hormonal work-up is mandatory, as the hormonal status may influence the peri- operative management and may also pro- vide marker hormones for monitoring of tu- mour recurrence. CT and MRI are equally sen- sitive and specific imaging tools for adre- nal tumours. For discerning malignancy, as- sessment of the fat content of the tumour and contrast media wash-out after 10 min are of great value. Complete surgical resec- tion of the tumour offers the only chance for cure. Open adrenalectomy via a flank or tho-
racoabdominal approach is the standard sur- gical technique. Intraoperative tumour spill- age should be carefully avoided. Even after R0 resection, recurrence of the disease is fre- quent and regular follow-up for a minimum of 5 years is required. In advanced ACC, the treatment of choice is mitotane with or with- out cytotoxic chemotherapy (preferably after inclusion into the FIRM-ACT trial).
Keywords
Hormonal work-up · Adrenal imaging · Open adrenalectomy · Mitotane · FIRM-ACT study
a
b
10cm
Die Wahl des Zugangs zur Nebenniere ist individuell zu treffen und u. a. abhängig von Tumorgröße, Organbegrenzung oder -überschreitung des Tumors, Lymphkno- tenstatus, endokriner Aktivität, Habitus, Voroperationen des Patienten und Erfah- rung des Operateurs ( Abb. 3).
Lateraler Zugang (suprakostal/thorakoabdominal)
Der laterale Zugang kann als Suprakostal- schnitt (von einigen Autoren auch Inter- kostalschnitt genannt) rein retroperitone- al durchgeführt werden und repräsentiert heute den Standardzugangsweg zur Nie- re (z. B. Tumornephrektomie mit Adre- nalektomie, einfache Nephrektomie, Nie- renbeckenplastik etc.). Der Suprakostal- schnitt ist auch für kleine organbegrenz- te NN-Karzinome geeignet. Er bietet den Vorteil eines „Ein-Höhlen-Eingriffs“, Ver- letzungen intraperitonealer Organe wer- den sicher vermieden. Falls notwendig, kann diese Inzision leicht in einen thora- koabdominalen Zugang konvertiert wer- den. Klassisch wird dieser Schnitt im 10.
oder 11. ICR (Interkostalraum) durchge- führt. Zur besseren Darstellung der Ne- benniere ist die Schnittführung im 10. oder sogar 9. ICR erforderlich. Im Einzel- fall kann auch eine Resektion der kranial gelegenen Rippe sinnvoll sein.
Die für einen suprakostalen Zugang notwendige Positionierung des Patienten in überstreckter Seitenlage kann bei kardio- pulmonal vorgeschädigten Patienten die Beatmung kompromittieren. Der Haut- schnitt wird über der Rippe Richtung Na- bel geführt, die Muskulatur mit dem Dia- thermiemesser durchtrennt und an der Rippenspitze in das Retroperitoneum eingegangen. Das Peritoneum wird von der Fascia transversalis abgeschoben, die laterale Bauchmuskulatur bis in den an- teromedialen Wundwinkel eröffnet. Mit der Durchtrennung der Interkostalmus- kulatur wird an der Rippenspitze begon- nen, anschließend das Diaphragma unter Schonung der Pleura disseziiert.
Auf der rechten Seite ist zu beach- ten, dass die Nebenniere mit ihrer dor- salen Fläche direkt dem Zwerchfell und ihr ventrokranialer Anteil der Area nu-
da der Leber anliegen. Der mediale An- teil kann hinter der V. cava liegen. Durch vorsichtigen kaudalen Zug an der Niere tritt auch die Nebenniere tiefer und kann schrittweise frei präpariert werden. Nach Präparation der V. cava bis zur Einmün- dung der V. suprarenalis wird diese ligiert, anschließend vorsichtige laterale Retrakti- on der Nebenniere, um die meist kleinen Arterien nach Klippapplikation zu durch- trennen.
Auf der linken Seite müssen Perito- neum und Colon descendens mobilisiert und medialisiert werden, das weitere Vor- gehen entspricht der rechten Seite.
Die thorakoabdominale Inzision ist im Wesentlichen ein erweiterter Suprakos- talschnitt, über den auch größere Tumo- ren entfernt werden können. Er bietet ei- nen besseren Zugriff auf das Retroperito- neum sowie die Möglichkeit einer Inspek- tion der Abdominalhöhle. Die kontralate- rale Nebenniere kann wie beim Suprakos- talschnitt ebenfalls nicht erreicht werden.
Der Patient wird in eine um 30°-40° nach dorsal geneigte Halbseitenlagerung gebracht. Der Zugang erfolgt im 8. oder 9. ICR in Höhe des Angulus costalis an der Oberkante der Rippe und kann Rich- tung Nabel bis zur Mittellinie fortgeführt werden. Zuerst werden der M. latissimus dorsi, M. obliquus externus und M. ob- liquus internus sowie ggf. der M. rectus abdominis und anschließend sowohl die Interkostalmuskulatur als auch der Rip- penknorpel mit dem Diathermiemesser durchtrennt. Zu beachten ist, dass bei der nun folgenden Durchtrennung der Pleu- ra und des Zwerchfells der N. phrenicus geschont wird.
Nach Tumorentfernung ist meist die Einlage einer Bülau-Drainage notwendig. Diese kann unter direkter Sicht intrapleu-
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ral platziert und anschließend die Pleura und das Diaphragma verschlossen wer- den. Falls das Peritoneum eröffnet wurde, wird es nun ebenfalls verschlossen. Eine intraperitoneale Drainage sollte nur nach Verletzungen der Leber, Milz oder des Pankreas eingelegt werden.
Transabdominaler Zugang (anterior)
Von diesem Zugang aus können das ge- samte Abdomen und Retroperitoneum exploriert werden. Damit sind komplexe En-bloc-Resektionen und Gefäßeingriffe bei lokal fortgeschrittenen und lympho- gen metastasierten adrenalen Tumoren möglich. Indikationen sind neben großen malignen Tumoren fortgeschrittene Sta- dien mit Lymphknotenmetastasen, Betei- ligung der inferioren V. cava oder intra- abdominellen Metastasen. Die Schnitt- führung erfolgt als mediane Laparotomie oder Subkostalschnitt (Chevron-Inzisi- on). Diese kann zunächst asymmetrisch (Hemi-Chevron) angelegt und bei Bedarf erweitert werden.
Posteriorer Zugang
Die klassische Indikation für diesen Zu- gangsweg ist die einzeitige Freilegung
von bilateralen (benignen) NN-Karzino- men, die ≤6-8 cm sind. Maligne Tumo- ren sollten über diesen retroperitonealen Zugang nur operiert werden, wenn sie si- cher durch die Kapsel begrenzt sind und kein Anhalt für intraperitonales Wachs- tum oder Gefäßinfiltration besteht. Der Patient befindet sich in Bauchlage, die Schnittführung beginnt 3 Finger breit la- teral der Mittellinie in der Höhe des ver- tebralen Ansatzes der 10. Rippe und wird bogenförmig kaudal lateral der 12. Rippe folgend fortgeführt. Gelegentlich kann die Resektion der Rippe notwendig werden. Eine Erweiterung des Schnittes nach in- traabdominell ist nicht möglich.
Vorteile dieses Zugangs sind eine ge- ringere Morbidität und ein schnellerer Zugang zu den adrenalen Gefäßen, die um den Preis einer eingeschränkten Über- sichtlichkeit und der Unmöglichkeit einer Erweiterung des Schnittes erkauft werden. Bei dem modifiziert posterioren Zugang ist der Vorteil in der besonderen Expo- sition der rechten Nebennierenvene zu sehen. Dies wird durch ein Anheben der rechten Körperhälfte des in Bauchlage be- findlichen Patienten erreicht. Das weitere Vorgehen entspricht ansonsten im We- sentlichen dem posterioren Zugang.
Minimal-invasiver Zugang (lateral transperitoneal, retroperitoneal)
Die Vorteile für den Patienten gegenüber den offenen Verfahren liegen in einem verkürzten Krankenhausaufenthalt, Re- duktion postoperativer Schmerzen, kürze- ren Zeiten der Arbeitsunfähigkeit und ge- ringerer kosmetischer Beeinträchtigung. Seit der Erstbeschreibung 1992 ist diese Technik zur Methode der Wahl bei der Entfernung kleiner benigner NN-Tumo- re geworden.
Bei der histologischen Aufarbeitung der Inzidentalome wird jedoch ein stei- gender Prozentsatz von NN-Karzinomen in frühen Stadien gefunden, sodass auch bei der operativen Therapie der Inziden- talome generell die Beachtung der onko- logischen Imperative (Resektion im Ge- sunden, keine Tumoreröffnungen, keine mechanische Alteration des Tumors) er- folgen sollte.
Bei präoperativem Verdacht auf infil- tratives Wachstum mit daraus folgender Notwendigkeit zu En-bloc-Resektionen wird die Laparoskopie als klar kontrain- diziert gesehen. Generell gilt, dass in der Therapie von NN-Karzinomen mit Ma- lignitätsverdacht die minimal-invasive Chirurgie nur mit strenger Indikations- stellung zur Anwendung kommen soll-
| Tab. 3 Klassifikation des NN-Karzinoms | |||
|---|---|---|---|
| Stadium | Kriterien | Lee (1995) | WHO (2004) |
| I | Größe | ≤5 cm | ≤5 cm |
| Lokalinfiltration | – | – | |
| Regionäre LK | – | – | |
| Fernmetastasen | – | – | |
| II | Größe | >5 cm | >5 cm |
| Lokalinfiltration | – | – | |
| Regionäre LK | – | – | |
| Fernmetastasen | – | – | |
| III | Größe | Irrelevant | Irrelevant |
| Lokalinfiltration, regionäre LK | Mikroskopische Lokalinfiltration und/oder Tumorthrombus V. cava inferior/V. renalis und/oder Befall regionärer LK | Entweder Infiltration des Nachbargewebes (ohne Nachbarorgane) oder Befall regionärer LK | |
| Fernmetastasen | – | – | |
| IV | Größe | Irrelevant | Irrelevant |
| Lokalinfiltration regionäre LK | Irrelevant irrelevant | Entweder Infiltration des Nachbargewebes (ohne Nach- barorgane) und Befall regionärer LK oder Infiltration von Nachbarorganen oder Fernmetastasen | |
| Fernmetastasen | + | ||
LK Lymphknoten.
| Tab. 4 Verlaufskontrollen unter Mitotane-Therapie | ||
|---|---|---|
| Parameter | Intervall | Kommentar |
| Mitotane-Spiegel | Ca. alle 4 Wochen | Ziel: 14-20 mg/l |
| ACTH | Bei Bedarf | Kann als orientierender Wert zu Abschätzung der Nebenniereninsuffizienz herangezogen werden Ziel: Normbereich |
| TSH, fT3, fT4 | Vierteljährlich | SD-Hormon-Substitution nur bei eindeutiger Konstellation einer Hypothyreose und Klinik |
| Renin, Aldosteron | Halbjährlich | Ggf. zusätzlich Fludrocortison |
| Transaminasen, GGT | Ca. alle 4 Wochen | GGT meist deutlich erhöht, bei gleichzeitig normalen Transaminasen in der Regel ohne klinische Relevanz Wenn Transaminasen über das 3fache des Ausgangswerts steigen, muss Pausieren/ Absetzen der Therapie erwogen werden |
| Cholesterin, Triglyceride, HDL, LDL | Vierteljährlich | Bei adjuvanter Therapie Statin erwägen |
| Blutbild | Vierteljährlich | Leukopenie, Thrombopenie, Anämie möglich (in der Regel nur leichte Veränderungen) |
te. Die Entscheidung zur Konversion zur offenen Operation muss bei auftretenden Komplikationen großzügig erfolgen.
Auch bei Lokalrezidiven oder solitä- ren Metastasen wird stets eine Operati- on erwogen, da in retrospektiven Studi- en durch dieses Vorgehen ein verlänger- tes Überleben erreicht wurde. Ein Tumor- debulking bei fortgeschrittenem NN-Kar- zinom kann helfen, einen Hormonexzess zu kontrollieren. Ob sich hierdurch das Überleben verbessert, das beim metasta- sierten NN-Karzinom im Median <12 Mo- nate beträgt, ist unklar, sodass die Opera- tionsindikation im Einzelfall gut begrün- det werden muss.
Besteht ein Cushing-Syndrom, muss darauf geachtet werden, dass der Pati- ent nach Entfernung des Karzinoms auf-
grund einer Atrophie der kontralateralen Nebenniere über keine ausreichende ei- gene Cortisolproduktion mehr verfügt. Daher erfolgt perioperativ eine Substi- tution mit Hydrocortison (Gesamtdosis 200 mg/24 h am Operationstag, 150 mg/ 24 h an Tag 2, 100 mg/24 h an Tag 3). Bei komplikationslosem Verlauf kann in den nächsten 5-7 Tagen die Dosis in der Re- gel auf 25-30 mg Hydrocortison oral re- duziert werden. Der Patient muss bis zum Nachweis einer wiederhergestellten Ne- bennierenfunktion mittels ACTH-Kurz- test Hydrocortison einnehmen, über ei- ne Dosisanpassung in Stresssituationen aufgeklärt werden und einen Notfallaus- weis erhalten. Eine zu schnelle Redukti- on der Substitutionsdosis gehört zu den häufigsten postoperativen Behandlungs-
fehlern, denn die Funktion der kontralate- ralen Nebenniere erholt sich regelhaft nur langsam über viele Monate (Postadrenal- ektomiesyndrom).
Strahlentherapie
Das NN-Karzinom wurde bislang meist als strahlenresistent eingeschätzt. Aller- dings beschreiben mehrere kleine Studi- en Ansprechraten von ≤42% (Übersicht s. [2]). Bei diesen Studien entsprachen zwar Methodik und Responsekriterien nicht den modernen Standards, dennoch ist dies ein Hinweis auf eine Wirksamkeit der Strahlentherapie. Bei inoperablem NN-Karzinom sollte daher eine Radiatio zur Kontrolle des Lokalbefunds in Erwä- gung gezogen werden.
| Tab. 5 Übersicht über Chemotherapiestudien beim NN-Karzinom | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Zentrum/Referenz | Beobachtungszeit | Substanzen | Mitotane | Fallzahl (n) | Komplette Re- mission (n) | Partielle Remission (n) | Total [%] |
| Universitätsklinik Leiden, Niederlande [26] | Keine Angabe | C, D, P | – | 11 | – | 2 | 18 |
| ECOG, USA (multizentrisch) [8] | 1979-1986 | D | – | 16 | 1 | 2 | 19 |
| IGR, Villejuif, Frankreich [23] | 1983-1989 | D, P, 5-FU | – | 13 | 1 | 2 | 23 |
| SWOG, USA (multizentrisch) [28] | 1989-1995 | P, E | – | 45 | – | 5 | 11 |
| SWOG, USA (multizentrisch) [7] | 1984-1992 | P | + | 37 | 1 | 10 | 30 |
| IGF, Viellejuif, Frankreich [6] | 1993-1997 | P, E | + | 18 | 3 | 3 | 33 |
| National Cancer Institute, Bethesda, USA [1] | 1993-1999 | D, V, E | + | 36 | 1 | 4 | 14 |
| Universitätsklinik Uppsala, Schweden [16] | 1980-2000 | S | + | 22 | 1 | 7 | 36 |
| Universitätsklinik Turin, Ita- lien (multizentrisch) [4] | 1993-2003 | E, D, P | + | 72 | 5 | 30 | 49 |
| International, multizentrisch (http://www.firm-act.org) | 2005 bis ca. 2010 | E, D, P randomisiert vs. S | + | 157 (Stand Herbst/2007), geplant: 300 | Noch ausstehend | ||
| C Cyclophosphamid, D Doxorubicin, E Etoposid, ECOG Eastern Cooperative Oncology Group, 5-FU S Streptozotocin, SWOG Southwest Oncology Group, V Vincristin. | 5-Fluoruracil, | IGR Institute Gustave Roussy, P Cisplatin, | |||||
Eine aktuelle retrospektive Untersu- chung von uns legt nahe, dass durch ei- ne adjuvante Bestrahlung des Tumorbetts das Lokalrezidivrisiko deutlich verringert werden kann [10]. Wir bieten deshalb Pa- tienten im Stadium II und III mit beson- ders hohem Rezidivrisiko eine postopera- tive Tumorbettbestrahlung an. Bei Kno- chen- und Hirnmetastasen ist die Radia- tio in der Regel die Therapie der Wahl (30-40 Gy).
Medikamentöse Therapie
Mitotane
Mitotane, ein Abkömmling des Insekti- zids DDT, übt einen spezifischen zytoto- xischen Effekt auf adrenokortikale Zellen aus. Beim fortgeschrittenen, metastasier- ten NN-Karzinom gehört Mitotane seit Jahren zur Standardtherapie. Die objek- tive Tumoransprechrate liegt bei ca. 25% [13]. Ein Hormonexzess lässt sich durch Mitotane bei fast allen Patienten kontrol- lieren.
Kürzlich wurde in einer retrospekti- ven Untersuchung von 177 Patienten aus Italien und Deutschland ein unter adju- vanter Mitotane-Therapie deutlich ver-
ringertes Rezidivrisiko gezeigt [25]. Wir empfehlen daher bei nahezu allen Pati- enten eine adjuvante Therapie.
Mitotane wird in Tablettenform verab- reicht (Lysodren®, HRA Pharma, Paris). In der Regel ist ein antitumoröser Effekt von Mitotane erst bei einer Serumkonzentra- tion im Blut von >14 mg/l zu erwarten. Die erforderliche tägliche Dosis zum Er- reichen des Zielbereichs von 14-20 mg/l ist dabei äußerst variabel. Bei den meis- ten Patienten beginnen wir die Behand- lung mit 1,5 g/Tag und steigern inner- halb einer Woche rasch auf 5-6 g/Tag. Bei diesem „Hochdosisregime“ erfolgt nach 14 Tagen eine erste Mitotane-Blutspiegel- kontrolle und ggf. eine Dosisadaptation. Anschließend sind Kontrollen des Medi- kamentenspiegels alle 4 Wochen notwen- dig. Eine Übersicht über weitere Parame- ter, die unter Mitotane-Therapie kontrol- liert werden sollten, gibt Tab. 4.
Die Nebenwirkungen von Mitotane sind oft dosislimitierend. Besonders häu- fig sind gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Durchfall) sowie Störungen des zentralen Nervensystems wie Schwindel, Gleichge- wichtsstörungen und Konzentrationsstö- rungen. Aufgrund seiner adrenolytischen
Wirkung und einer gesteigerten metabo- lischen Clearance von Glukokortikoiden ist im Verlauf der Mitotane-Therapie eine hochdosierte Substitution mit Hydrocor- tison (z. B. 20-20-10 mg) zwingend erfor- derlich.
Chemotherapie
Eine Vielzahl zytotoxischer Substanzen ist bisher beim NN-Karzinom eingesetzt worden, aber nur eine Minderheit der Pa- tienten zeigte ein Ansprechen. Die aktu- ell vielversprechendsten Therapieregime sind die Kombination aus Mitotane mit Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin [4] bzw. Mitotane mit Streptozotocin [16]. Diese beiden Regime werden aktuell in der weltweit ersten Phase-III-Studie beim NN-Karzinom verglichen. In der interna- tionalen, prospektiven „FIRM-ACT-Stu- die“ erhalten Patienten mit metastasier- tem NN-Karzinom randomisiert eines der beiden Regime (s. auch http://www. firm-act.org). Mit über 150 eingeschlos- senen Patienten in den ersten 3 Jahren handelt es sich um die bislang größte Stu- die zum NN-Karzinom. Bundesweit ste- hen 11 Zentren für den Einschluss von Pa-
Infobox 1
Mehr Informationen zum Thema
Deutsches Nebennierenkarzinomregister
Universitätsklinik Würzburg, Tel. 0931-201 36 774 http://www.nebennierenkarzinom.de http://www.firm-act.org
Deutsche FIRM-ACT-Studienzentren und Ansprechpartner
- Berlin: Charité Standort Mitte, Medizinische Klinik m.S. Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie (marcus.quinkler@charite.de), Charité Standort Benjamin Franklin, Abteilung für Endokrinologie, Diabetes und Ernährungsmedizin (mmoehlig@mail.dife.de),
- Dresden: Universitätsklinik, Medizinische Klinik und Poliklinik III (stefan.bornstein@uniklinikum-dresden.de),
- Düsseldorf: Universitätsklinik, Klinik für Endokrinologie (holger.willenberg@uni-duesseldorf.de),
- Essen: Universitätsklinik, Zentrum für Innere Medizin, Klinik für Endokrinologie (stephan.petersenn@uni-essen.de),
- Halle: Universitätsklinik für Innere Medizin IV (hans.wolf@medizin.uni-halle.de)
- Hannover: Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie (leitolf@aol.com),
- Heidelberg: Universitätsklinik, Medizinische Klinik und Poliklinik - Innere Medizin I (michael.morcos@med.uni-heidelberg.de),
- Magdeburg: Universitätsklinik, Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten (silke.klose@medizin.uni-magdeburg.de),
- Mainz: Universitätsklinik, I. Medizinische Klinik und Poliklinik (mmweber@uni-mainz.de),
- München: Universitätsklinik Innenstadt, Medizinische Klinik (martin.reincke@uni-muenchen.de),
- Würzburg: Universitätsklinik, Medizinische Klinik I, Schwerpunkt Endokrinologie (fassnacht_m@medizin.uni-wuerzburg.de, allolio_b@medizin.uni-wuerzburg.de).
SIRAC-Studienzentren und Ansprechpartner
- Berlin: Charité Standort Mitte, Medizinische Klinik m.S. Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie (marcus.quinkler@charite.de),
- Würzburg: Universitätsklinik, Medizinische Klinik I, Schwerpunkt Endokrinologie (fassnacht-m@medizin.uni-wuerzburg.de).
tienten zur Verfügung (Rekrutierung vor- aussichtlich bis 2010).
Die in der Onkologie zunehmend ein- gesetzten monoklonalen Antikörper und Tyrosinkinaseinhibitoren sind möglicher- weise auch beim NN-Karzinom eine viel- versprechende neue Therapieoption und werden aktuell in ersten Untersuchungen getestet [17]. Im Sommer 2007 ist in Deutschland eine klinische Phase-II-Stu- die mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Suni- tinib (SUTENT®) gestartet (sog. SIRAC- Studie: Sunitinib In Refractory Adreno- cortical Carcinoma patients progressing platin based cytotoxic chemotherapy).
Eine Übersicht über prospektive Stu- dien zu verschiedenen Chemotherapiere- gimes beim NN-Karzinom gibt @ Tab. 5.
Follow-up und Prognose
In den ersten 2 Jahren erfolgt zwingend alle 3 Monate ein Restaging mit Bildge- bung und Bestimmung der Markerhor- mone (bei hormonaktiven Tumoren), da eine frühzeitige Operation bei einem Lo- kalrezidiv oder solitären Metastasen das Überleben verlängern kann. Aber auch nach Ablauf von 2 Jahren besteht ein ho- hes Rezidivrisiko. Daher sollten mindes- tens über 5 Jahre regelmäßige Kontrollen erfolgen.
Die Prognose hängt wesentlich vom Tumorstadium ab. Eine Auswertung von 333 Patienten des deutschen Nebennieren- karzinomregisters ergab 5-Jahres-Überle- bensraten von 80% in Stadium I, 57% in Stadium II, 40% in Stadium III und nur noch 15% in Stadium IV. Bei metastasier- tem NN-Karzinom beträgt das mediane Überleben nach Diagnosestellung auch heute noch <12 Monate. Alter oder Ge- schlecht scheinen für die Prognose keine Rolle zu spielen. Mit einer eher schlech- teren Prognose assoziiert sind eine hohe Mitoserate und der Nachweis einer Ge- fäßinvasion.
Ausblick
In den letzten Jahren sind bemerkenswerte strukturelle Änderungen initiiert worden, die zu einer verbesserten Sammlung von Daten bei dieser seltenen Erkrankung und einer verbesserten, international aufein- ander abgestimmten Betreuung von NN- Karzinom-Patienten führen. In mehreren Ländern (z. B. Frankreich, Deutschland, Italien) wurden zentrale Register zur Er- fassung von NN-Karzinom-Patienten ein- gerichtet; parallel dazu wird in Tumor- banken standardisiert Tumormaterial der erfassten Patienten gesammelt. Durch die zentralen Register werden nicht nur Da- ten von großen Patientenserien gesichert, sondern auch nationale Standards für die Betreuung der Patienten aufgestellt, und die Rekrutierung für zukünftige Studien wird erleichtert.
Um die nationalen Initiativen unter- einander zu vernetzen, wurde das „Euro- pean Network for the Study of Adrenal Tumors“ (ENSAT) gegründet. Die inter- nationale FIRM-ACT-Studie wird zu einer Standardchemotherapie führen, mit der zukünftige Therapien verglichen werden können. Des Weiteren liefert sie durch die prospektive Erfassung einer großen Zahl von Patienten und durch die strukturierte Sammlung von Tumormaterial die Mög- lichkeit, die molekularen und klinischen Zusammenhänge besser zu erforschen. Nach Jahren relativ begrenzten Wissens- zuwachses geben all diese Entwicklungen Anlass zur Hoffnung, dass nun erstmals systematische Fortschritte in der Therapie des NN-Karzinoms erzielt werden kön- nen ( Infobox 1).
Fazit für die Praxis
Die komplette Resektion des Tumors ist beim NN-Karzinom der ausschlag- gebende Faktor für eine möglichst gu- te Prognose. Bei geringstem Malignitäts- verdacht wird eine offene Adrenalekto- mie unter sorgfältiger Vermeidung einer Verletzung der Tumorkapsel durchge- führt. Das Hormonprofil kann bei einem NN-Karzinom die Operationsstrategie wesentlich beeinflussen und auf beson- dere postoperative Komplikationen hin- deuten, sodass auch bei fehlender Klinik eine endokrinologische Abklärung ob- ligat ist. Aufgrund der Seltenheit der Er- krankung sind idealerweise bereits prä- operativ, aber spätestens nach Erhalt der histologischen Diagnose die Anbindung des Patienten an ein spezialisiertes Zen- trum und eine weitere Betreuung in Rah- men von Studien sinnvoll Infobox 1).
Korrespondenzadresse
Dr. S. Johanssen
Schwerpunkt Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinik Josef-Schneider-Straße 2, 97080 Würzburg Johanssen_S@medizin. uni-wuerzburg.de
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