当教室20年間におけるクッシング症候群41例の検討 ークッシング病とクッシング症候群との対比を中心としてー 信州大学医学部 老年科(内分泌内科)
小 宮 一 郎,高 須 信 行,小 原 範 子,長 澤 慶 尚 大 塚 弘 巳,浅 輪 孝 幸,山 田 隆 司
Forty - one Cases of Cushing’ s Syndrome: a comparison between Cushing’ s syndrome (adrenal adenoma) and Cushing’ s disease (adrenal hyperplasia)
Ichiro KOMIYA, Nobuyuki TAKASU, Noriko OHARA, Yoshitaka NAGASAWA, Hiromi OHTSUKA, Takayuki ASAWA and Takashi YAMADA
Department of Geriatrics, Endocrinology and Metabolism, Shinshu University School of Medicine, Matsumoto, Nagano
We experienced 41 cases of Cushing’ s syndrome (12 males and 29 females, 15 years old - 65 years old) during the last 20 years. These included 20 patients with unilateral adrenal adenoma (Cushing’ s syndrome), 19 patients with bilateral adrenal hyperplasia (Cushing’ s disease), one patient with adrenal carcinoma and one patient with primary adrenocortical nodular dysplasia (PAND). Moreover, these cases included some special ones, i.e. 5 cases with destructive thyroiditis after treatment, 2 cases with aggravation of arthritis after treatment, a case of Carney’s complex with PAND, one case with paradoxical response to dexamethasone, and one case combined with empty sella syndrome.
The most specific clinical signs were moon face (95% occurrence), hypertension (95%) and subcutaneous bruising (80%). Other significant signs were eye edema (66%), buffalo hump (68%), subcutaneous purpura (63%) and osteoporosis (49%). Skin striae was not a common sign in our cases (41%). Renal stone was observed in only 20% of our patients but was a significant sign in this syndrome. There was no difference in the occurrence of each clinical sign between Cushing’s syndrome and Cushing’s disease. The elevation of white blood cell count (WBC) and serum sodium, a decrease of serum potassium, and a decrease of reabsorption of phosphate (%TRP) were observed.
Thyroid- stimulating hormone (TSH) and human growth hormone (HGH) were suppressed in patients with Cushing’s syndrome and patients with Cushing’s disease. These results were consistent with those of previous reports. However, luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH) and prolactin (PRL) were high in those patients with Cushing’ s syndrome and those with Cushing’ s disease.
Oral glucose tolerance test was carried out in 34 patients before and after treatment.
Thirty-one percent of those had diabetes mellitus and 26% had impaired glucose tolerance (IGT). The response of IRI in this test was high in patients with Cushing’s syndrome and patients with Cushing’s disease, and decreased 4 weeks after treatment in those with Cushing’ s syndrome but remained high in those with Cushing’ s disease.
Plasma ACTH level and urinary 17-OHCS excretion were significantly higher in Cushing’s disease than in Cushing’ s syndrome. During an 8mg-high -dose dexamethasone suppression test, urinary 17-OHCS excretion in 13 of 14 patients with Cushing’ s disease (93%) was suppressed by more than 50% of baseline on the second day of testing. However, all of 18 patients with Cushing’s syndrome, who had an 8mg-dexamethasone suppression test, failed to suppress urinary 17-OHCS by 50% of baseline.
In other diagnostic procedures, abdominal CT-scan with quantitative analysis, and 131I - adosterol adrenal scintigraphy were very useful in establishing the definitive diagnosis of Cushing’ s syndrome and Cushing’s disease. ACTH stimulation test, metyrapone test, and abdominal MRI (magnetic resonance imaging) were also useful but not necessary except in the diagnosis of difficult cases of Cushing’ s disease.
Key words : Cushing’ s syndrome, Cushing’ s disease
は じ め に
内分泌性高血圧を呈するクッシング症候群は1),副腎皮質ホルモンの測定法や診断方法の進歩に より,比較的容易に診断されるようになって来ており,典型的臨床症状に乏しい病初期段階での診 断も可能となった。
今回我々は、教室開設以来20年間(1971年~1991年)に経験したクッシング症候群41例(片側副 腎腺腫20例,両側副腎過形成19例,副腎癌1例,原発性副腎皮質結節性異形成1例)につき,臨床症 状,検査成績,診断方法等を狭義のクッシング症候群(ク症)とクッシング病(ク病)の比較を中 心に総括的に検討した。また、これらの症例の中には通常のものとは明らかな相違を示す症例もあ り、やや詳細に言及した。
症例及び方法
当科にてクッシング症候群と診断治療された41症例につき検討した。血算,血液生化学,胸部 X ーP,心電図等の検査を行い、さらに血漿コルチゾール,ACTH,アルドステロン等を7時, 15時, 23時に採血し,RIA にて測定した。尿中17-OHCS, 17-KS は3日間連続測定しその平均を求めた。
デキサメサゾン抑制試験は,0.5mg あるいは1mg(就寝前),2mg (0.5mg を4回経口,2日間), 8 mg (2mg を4回経口,2日間)にて行い21), メトロピン負荷試験は3g (6分割経口,2日間)にて行っ た。ACTH 負荷試験は,ACTH-Z 1mg の筋注にて行い、尿中17-OHCS の増減をもって判定した。 LH-RH 負荷は100 μg を筋注し,LH, FSH を測定した。TSH 及びプロラクチン(PRL)は TRH 500 μg の筋注後,成長ホルモン(HGH)は1-Dopa 500mg 経口後に経時的に測定した。経口糖負 荷試験(OGTT, 1981年までは50g 負荷を12例,1982年以降は75g 負荷を22例)は、治療前と治療
後4週間以内(18例)の計2回行い、血糖及び IRI を測定した。ブドウ糖負荷量の違いによる血糖値 の換算は日本糖尿病学会委員会の報告に従った3。糖尿病の判定は WHO 基準に依った4)。IRI は換 算式がないのでそのままのデータを用いた。
部位診断には,後腹膜気腹法(PRP,1975年まで),1311-副腎シンチグラム,頭部及び腹部 CT スキャン(頭部は1976年以降,腹部は1982年以降で,Somatom 2あるいは GE 4000を用いた), リニアー型腹部エコー(1984年以降)を用いた。また,1988年以降は MRI (1.5テスラー)も用い た。
すべての値は平均±標準誤差で表した。有意差の判定は Student’s t テストあるいは Cochran - Cox テスト及び X2テストにて行い,p<0.05をもって有意とした。
結 果
1. 年度別症例数
Fig.1に示す。1980年以降に患者数の増加がみられ,1985年以降のク病の増加が著しかった。41 例の内訳は副腎良性腺腫20例,副腎過形成19例(多発性内分泌症 Ⅰ 型の1例,大結節性過形成2例を 含む),副腎癌1例および原発性副腎皮質異形成(primary adrenocortical nodular dysplasia, PAND®) 1例であった。異所性 ACTH 産生腫瘍例は経験しなかった。
5
4
No. of patients
3
2
1
0
71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83
84
85
86 87
88 89 90
91
Year
Cushing’s syndrome
Cushing’s disease
☒ Adrenal carcinoma
☒ PAND
2. 臨床症状
全症例の概略を Table 1に示す。高血圧はク病の2例を除いて認められた。肥満度(Body Mass Index=22.0を標準とした)は全症例でー20%から+35% (8.9±2.2),ク症で10.0±3.3%,ク病で 7.7±2.9%であった。11例において標準体重以下であり,+10%以上の肥満を示した症例は全症例
の約半数(19例,46%)であった(Table 1)。臨床症状の15項目につき、その発現頻度を Table 2 に示すが,ク症とク病との差はいずれの項目でも認められなかった。
3. 罹病期間
全症例では1から10年(3.4±0.3年)で、ク症では2.6±0.4年,ク病では4.4±0.5年で、ク病の方 が有意に長期であった(p<0.01)。副腎癌例では1年と短かった(Table 1)。
4. 年齢構成及び男女比
当科受診時の年齢は全症例で15から65歳(37.7±2.2歳)で、ク症で39.8±2.3歳,ク病で40.0± 3.3歳であった。男女比は全症例で12:29,ク症で5:15,ク病で7:12で、女性例が多かった (Table 1).
| No. | Age | Sex | % obesity | Duration of disease | Adrenal lesion | Pituitary tumor |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cushing's syndrome | ||||||
| 1 | 32 | M | -5.63 | 2.0 | right adenoma | (-) |
| 2 | 36 | F | 23.60 | 1.0 | left adenoma | -) |
| 3 | 38 | F | 13.64 | 2.0 | right adenoma | -) |
| 4 | 37 | F | 10.17 | 2.5 | left adenoma | (-) |
| 5 | 43 | F | -6.62 | 1.0 | right adenoma | (-) |
| 6 | 47 | M | 28.84 | 2.0 | right adenoma | (-) |
| 7 | 39 | F | 21.99 | 2.0 | left adenoma | (-) |
| 8 | 58 | M | 6.90 | 3.0 | right adenoma | (-) |
| 9 | 34 | M | -0.77 | 4.0 | left adenoma | |
| 10 | 37 | F | 10.00 | 2.5 | left adenoma | -) |
| 11 | 40 | F | 5.66 | 3.0 | left adenoma | (-) |
| 12 | 45 | F | 32.60 | 4.0 | left adenoma | (-) |
| 13 | 33 | F | 15.41 | 1.0 | left adenoma | (-) |
| 14 | 20 | F | 3.79 | 2.0 | right adenoma | (-) |
| 15 | 34 | F | -14.86 | 2.0 | left adenoma | (-) |
| 16 | 31 | M | -3.88 | 1.0 | right adenoma | |
| 17 | 27 | F | -16.86 | 1.0 | left adenoma | (-) |
| 18 | 62 | F | 34.48 | 5.0 | right adenoma | -) |
| 19 | 50 | F | 11.11 | 3.0 | right adenoma | (-) |
| 20 | 53 | F | 30.01 | 7.0 | right adenoma | (-) |
| 39.8+2.3 | 10.0+3.3 | 2.6+0.4 | ||||
| Cushing's disease | ||||||
| 21 | 15 | M | 32.44 | 6.0 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 22 | 29 | M | 12.49 | 1.5 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 23 | 30 | F | -15.85 | 5.0 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 24 | 48 | F | 13.63 | 3.0 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 25 | 47 | F | -1.14 | 1.0 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 26 | 39 | M | 7.57 | 3.0 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 27 | 40 | M | 9.40 | 4.0 | bilateral hyperplasia | not detected |
| 28 | 23 | M | 9.71 | 2.5 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 29 | 65 | F | 8.22 | 3.0 | bilateral hyperplasia | not detected |
| 30 | 36 | F | 8.25 | 10.0 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 31 | 63 | F | 26.70 | 7.0 | bilateral hyperplasia | not detected |
| 32 | 45 | F | 20.39 | 4.0 | bilateral hyperplasia | not detected |
| 33 | .35 | M | -3.20 | 5.0 | bilateral hyperplasia | not detected |
| 34 | 46 | F | -6.80 | 5.0 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 35 | 43 | F | 5.18 | 6.0 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 36 | 38 | M | 13.91 | 5.0 | bilateral hyperplasia | not detected |
| 37 | 18 | F | 13.12 | 4.5 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 38 | 61 | F | 12.12 | 5.0 | bilateral hyperplasia | (+) |
| 39 | 50 | F | -19.86 | 4.0 | bilateral hyperplasia | not detected |
| 40.0+3.3 | 7.7+2.9 | 4.4+0.5 | ||||
| 40 | 33 | F | 9.09 | 1.0 | right carcinoma | |
| 41 | 27 | M | 7.90 | 8.0 | bilateral hyperplasia | 8 |
| Total | ||||||
| 37.7+2.2 | 8.9+2.2 | 3.4+0.3 | ||||
| Total | Cushing's syndrome | Cushing's disease | |
|---|---|---|---|
| Moon face | 95% | 95% | 95% |
| Buffalo hump | 68% | 70% | 63% |
| Hypertension | 95% | 100% | 89% |
| Skin striae | 41% | 40% | 37% |
| white | 17% | 15% | 21% |
| red | 24% | 25% | 26% |
| Skin bruising | 80% | 75% | 84% |
| Purpura | 63% | 55% | 68% |
| Eye edema | 66% | 75% | 58% |
| Pretibial edema | 29% | 40% | 21% |
| Hirsutism | 46% | 35% | 53% |
| Acne | 39% | 35% | 42% |
| Menstrual irregularity | 54% | 71% | 36% |
| Muscularization | 21% | 25% | 8% |
| Osteoporosis | 49% | 35% | 63% |
| Bone fracture | 20% | 25% | 11% |
| Renal calculi | 22% | 20% | 21% |
5. 一般検査成績
一般検査成績を Table 3に示す。既に薬剤を投与されていた症例があるが,血清カリウムは3.8 ±0.1mEq/1 と全体として低値であった。血清ナトリウムはやや高値を示した。血清コレステロー ルは明らかな高値を示した。白血球数は増加していた。胸部 X線写真上,55%以上の心胸郭比を 示すものが53%,心電図にて左室肥大所見または ST, T変化を認めたもの63%で、両者を合併し たもの24%であった。血清カルシュウムは正常範囲であったが、尿中カルシュウム排泄は、ク症で 170±21mg/日, ク病で146±15mg/日とク症で増加傾向がみられた。また,結石合併群9例(Table 1の症例6,10, 14, 17, 23, 27,33,34,41) では170±14mg/日で、非合併群の160±17mg/日と有 意な差を認めなかったが、血清補正カルシュウム値は結石群(9.6±0.3mEq/1) で非結石群 (9.3 ±0.1) より高い傾向にあった。リン再吸収率(% TRP)は低下していたが(80.9±1.7%),結 石との相関は認めなかった。
6. 副腎皮質ホルモン及び関連ホルモン
Table 4に示すように,血清コルチゾールは副腎癌の1例及びク症全例にて日内変動を欠き、ク病 では13例中7例において日内変動が存在し、朝7時のコルチゾールは夜11時のそれに比し有意に高値 であった(p<0.05)。尿中17-OHCS はク症,ク病の両群間に差はなかった。尿中17-KS はク病で 明らかに高値を示した(p<0.05)。また副腎癌で17-KS は最高値を示した。
血漿アルドステロンは、ク症で日内変動を欠くが,正常範囲の値であった。ク病ではわずかなが ら日内変動を示した。血漿レニン活性はク病でより高い傾向にあった。ACTH はク症では抑制さ れ、かつ日内変動を欠き、ク病では正常あるいは高値をとり,明かな日内変動を認めた。7時, 15 時,23時の ACTH はク病で有意に高値であった(それぞれ, p<0.05, p<0.01,p<0.01)。副腎癌 と PAND の症例では, ACTH は抑制されていた。
βーエンドルフィンは、ク症で3例,ク病で10例のみに測定されたが、ク病で高値であった(p< 0.05)。ク病の中では、結節性過形成の1例で(Table 1の症例35) 17pg/ml で、丁度ク症とク病の中 間値を示した。
| Total | Cushing's syndrome | Cushing's disease | |
|---|---|---|---|
| C.B.C. | |||
| WBC (/mm3) | 8270+370 | 8190+490 | 8250+610 |
| RBC (104/mm3) | 447+8 | 437+12 | 452+11 |
| Hgb (g/dl) | 13.6+0.3 | 13.2+0.5 | 13.8+0.4 |
| Hct (%) | 41.2+0.9 | 40.1+1.7 | 41.5+1.1 |
| Platelet (104/mm3) | 27.9+1.5 | 28.1+1.6 | 29.0+1.2 |
| Blood chemistry | |||
| Total protein (g/dl) | 6.2+0.1 | 6.4+0.1 | 6.1+0.1 |
| Albumin (g/dl) | 3.9+0.1 | 3.9+0.1 | 3.9+0.1 |
| Uric acid (mg/dl) | 5.2+0.2 | 4.9+0.3 | 5.3+0.3 |
| T. Chol. (mg/dl) | 247+10 | 254+15 | 240+14 |
| Triglyceride (mg/dl) | 156+14 | 155+13 | 159+27 |
| ALP (IU/1) | 86+16 | 93+30 | 82+12 |
| Na (mEq/1) | 142+0.3 | 143+0.4 | 142+0.5 |
| K (mEq/1) | 3.8+0.1 | 3.8+0.1 | 3.7+0.1 |
| Ca (mEq/1) | 9.2+0.1 | 9.1+0.1 | 9.3+0.1 |
| Ca-(albumin-4.0) | 9.3+0.1 | 9.3+0.2 | 9.4+0.1 |
| Phosphate (mg/dl) | 3.1+0.1 | 3.0+0.1 | 3.3+0.1 |
| Urinary Ca (mg/day) | 157+13 | 170+21 | 146+15 |
| %TRP (%) | 80.9+1.7 | 79.6+2.4 | 82.2+2.3 |
| Cardiac enlargement* (%) | 53 | 50 | 56 |
| EKG abnormality ** (%) | 63 | 70 | 56 |
* more than 55% of cardiothoracic ratio on chest X-P
** ST,T depression or enlargement of left ventricle
| Total | Cushing's syndrome | Cushing's disease | Adrenal Carcinoma | PAND | |
|---|---|---|---|---|---|
| Urine 17-OHCS (mg/day) | 17.7+1.1 | 18.0+1.4 | 17.0+1.9 | 19.6 | 23.9 |
| Urine 17-KS (mg/day) | 10.2+1.0 | 7.3+1.3 | 12.6+1.4 | 23.9 | 10.4 |
| Cortisol(µg/dl) | |||||
| 7:00 h | 24.9+1.7 | 24.5+1.6 | 25.8+3.2 | 18.5 | 23.7 |
| 15:00 h | 22.3+1.3 | 24.0+1.6 | 20.9+2.3 | 15.6 | 23.8 |
| 23:00 h | 21.4+1.2 | 23.2+1.8 | 18.8+1.4* | 21.4 | 30.9 |
| ACTH (pg/ml) | |||||
| 7:00 h | 8.8+1.7 | 64.1+11.1 | 15.6 | <0.3 | |
| 15:00 h | 7.8+1.2 | 49.9+10.7 | 15.6 | <0.3 | |
| 23:00 h | 6.4+1.4 | 44.3+12.4 | 6.0 | <0.3 | |
| B-endorphin (pg/ml) | |||||
| 7:00 h (15) ** | 11+2(3) | 28+6(10) | 3.0 | 4.0 | |
| 15:00 h (11) | 8+1(3) | 20+5(6) | 3.0 | 5.0 | |
| 23:00 h (11) | 8+2(3) | 19+4(6) | 3.0 | 6.0 | |
| Aldosterone (pg/ml) | |||||
| 7:00 h (30) | 65.0+7.7 | 53.0+8.0(15) | 76.0+13.0(15) | 71 | 78.2 |
| 15:00 h (18) | 68.0+8.1 | 59.0+12.0(9) | 73.0+10.0(9) | 100 | - |
| 23:00 h (18) | 66.0+8.7 | 66.0+15.0(9) | 66.0+9.3(9) | 56 | - |
| PRA (ng/ml/h) | |||||
| 7:00 h (25) | 1.41+0.27 | 1.15+0.31(14) | 1.78+0.46(10) | - | 5.6 |
| 15:00 h (13) | 1.34+0.28 | 0.99+0.27(7) | 1.95+0.50(5) | - | - |
| 23:00 h (13) | 1.51+0.32 | 1.25+0.31(7) | 2.12+0.69(5) | - | - |
* p<0.05 v.s. cortisol at 7:00 h in Cushing’s disease
** examined number
| Plasma cortisol (mg/dl) | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Total | Cushing's syndrome | Cushing's disease | Adrenal Carcinoma | PAND | |
| Dexamethasone | |||||
| before | 25.5+2.0(28) | 24.9+1.6(12) | 26.6+3.7(14) | 18.5 | 25.8 |
| 0.5 mg | 21.3+2.5(12) | 25.6+3.6(5) | 19.5+2.9(7) | - | - |
| 1.0 mg | 22.7+1.9(22) | 26.6+2.7(10) | 17.7+2.5(10) | 28.3 | 28.3 |
| 2.0 mg | 22.0+2.0(27) | 27.1+1.8(12) | 15.3+2.6(13) | 24.5 | 45.7 |
| 8.0 mg | 20.0+2.9(26) | 28.9+2.2(11) | 11.2+4.3(13) | 22.2 | 33.1 |
| 17-OHCS (mg/day) | |||||
| Total | Cushing's syndrome | Cushing's disease | Adrenal Carcinoma | PAND | |
| Dexamethasone | |||||
| before | 18.3+1.3(36) | 18.1+1.4(18) | 18.0+2.5(16) | 19.6 | 24.8 |
| 1.0 mg | 15.6+2.1(20) | 19.2+2.7(8) | 12.7+3.2(10) | 15.0 | 16.0 |
| 2.0 mg | 12.5+1.3(35) | 16.6+1.6(18) | 7.6+1.6(15) | 6.0 | 20.5 |
| 8.0 mg | 13.3+2.0(33) | 19.0+2.6(17) | 5.9+2.0(14) | 6.6 | 27.0 |
| Metyrapone 3 g | |||||
| before | 20.6+2.3(17) | 20.1+2.8(7) | 21.0+3.5(9) | - | 29.2 |
| 1st day | 25.5+5.2(16) | 11.9+2.9(7) | 37.4+7.2(8) | - | 20.8 |
| 2nd day | 39.7+8.3(14) | 8.3+1.7(6) | 63.4+6.9(8) | - | - |
| ACTH-Z 1 mg | |||||
| before | 19.7+2.2(11) | 17.6+2.2(5) | 21.9+3.8(5) | - | 16.2 |
| 1st day | 57.4+12.0(10) | 36.0+6.1(4) | 74.6+17.6(5) | - | 34.2 |
| 2nd day | 66.4+16.1(11) | 37.7+8.4(5) | 95.2+25.2(5) | - | 47.7 |
| 3rd day | 129.2+33.5(6) | - | 161.1+25.4(5) | - | - |
7. デキサメサゾン抑制試験
Table 5に示すように,ク症では, 0.5mg,1mg,2mg, 8mg デキサメサゾンの負荷にて尿中17- OHCS,血中コルチゾールは抑制されず,8mg 投与下の尿中17-OHCS,血中コルチゾールはそれ ぞれ前値の104±11%,114±11%であった。副腎癌でもデキサメサゾンでの抑制は不完全であった。 他方,ク病では、デキサメサゾン0.5mg にて血中コルチゾールは抑制されなかったが(104±7%), 1mg,2mg にて中等度の抑制(それぞれ,73±7%,64±10%)を受け,8mg では著明に抑制され た(33±8%)。尿中17-OHCS は0.5, 1.0, 2.0mg にて中等度の抑制を受け(それぞれ, 87±20%, 68±10%,43±7%),8mg にて高度の抑制を示した(29±7%)。8mg 負荷時では、診断基準の50% 以上の抑制をみたものは14症例中13症例(93%)であった。症例23は8mg 投与下にても,尿中17- OHCS,コルチゾールともに全く抑制されなかった。PAND でも,8mg にて抑制されなかった。尿 中17-KS も尿中17-OHCS と同様の傾向を示したが、詳しい数値は省略する。
8. メトピロン負荷試験
Table 5に示すように,ク症では尿中17-OHCS は抑制され、ク病では逆に増加した。17-KS も 同様な傾向を示したが,ここでは省略する。また PAND ではメトピロンに反応しなかった。
9. ACTH 負荷試験
Table 5に示すように,症例数は少ないが、ク症,ク病ともに ACTH-Z により血中コルチゾー ルは増加するが、ク病で著明に増加し,3日目には前値の約8倍になった。
| Before treatment(n=34) | After treatment (n=18) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Total | Cushing's syndrome | Cushing's disease | Total | Cushing's syndrome | Cushing's disease | ||
| DM | 31% | 28% | 35% | DM | 32% | 20% | 44% |
| IGT | 26% | 28% | 24% | IGT | 21% | 10% | 33% |
| Normal | 43% | 44% | 41% | Normal | 47% | 70% | 22% |
| Blood glucose | (mg/dl) | Blood glucose (mg/dl) | |||||
| 0' | 94+ 3 | 94+ 3 | 93+ 5 | 0' | 91+ 4 | 92+ 5 | 90+ 6 |
| 30' | 173+ 5 | 167+ 7 | 177+ 9 | 30' | 153+10 | 155+16 | 152+10 |
| 60' | 191+ 9 | 182+11 | 199+14 | 60' | 163+12 | 166+19 | 160+14 |
| 90' | 178+10 | 171+10 | 189+18 | 90' | 182+14 | 170+27 | 192+10 |
| 120' | 156+11 | 149+12 | 171+21 | 120' | 153+11 | 140+17 | 170+12 |
| (34) | (17) | (15) | (18) | (9) | (7) | ||
| IRI (mU/ml) | IRI (mU/ml) | ||||||
| 0' | 13+ 1 | 16± 2 | 11+ 1 | 0' | 9+ 1 | 8+ 1 | 12+ 1 |
| 30' | 62± 6 | 53+ 7 | 68+10 | 30' | 37± 5 | 29+ 4 | 48+10 |
| 60' | 72+ 7 | 66+12 | 76+10 | 60' | 49+ 7 | 39+ 5 | 63+13 |
| 90' | 76+ 8 | 65+ 7 | 90+17 | 9.0' | 64+12 | 37+ 7 | 94+18 |
| 120' | 71+ 7 | 68+11 | 74+11 | 120' | 55+13 | 30± 6 | 92+23 |
| (34) | (17) | (13) | (18) | (9) | (7) | ||
10. 糖負荷試験
症例20,34,38は既にインスリンを使用していた。OGTT を実施した34症例の血糖,IRI を治 療前後で比較し(治療後は18例),Table 6に示す。個々の症例では, Impaired Glucose Tolerance (IGT) が26%,DM が31%,正常が43%であった。全症例の平均では IGT を呈した。
IRI は両群とも軽度の上昇を示し,その反応はともに遅延していた。治療後4週で、ク症,ク病 ともに依然 IGT であったが, IRI 反応は低下した。しかしク病での IRI 反応は依然遷延の傾向を 示した。また、インスリン使用の3例はいずれも治療後にその使用量が減少した。
11. その他のホルモン
Table 7に示す。甲状腺ホルモンでは、ク症ク病ともに low T3 syndrome を呈した。TBG は明 らかに低下していた。TSH は両群ともに TRH に低下かつ遅延反応を示した。
LH は LH-RH でク症ク病ともに過剰及び遅延反応を示した。FSH 反応は正常範囲であったが, 遅延する傾向を示した。閉経前の女性患者での月経異常者と月経正常者を比較すると, LH, FSH の基礎値は前者でそれぞれ6.9±1.2,9.4±1.4,後者で12.6±3.9,14.2±6.8と前者で低い傾向を 認めた。LH-FSH への反応性は後者で過剰であった。
PRL は TRH に対して過剰反応を呈した。1-Dopa による HGH の反応は両群とも低反応を呈し た。
12. 病変の部位診断
Table 8に示すように PRP, 131 Ⅰ 一副腎シンチグラフィー,頭部,腹部の CT スキャン,腹部の 超音波,頭部及び腹部の MRI 等を行った。PRP は5例に実施され,3例で部位診断可能であった。 副腎シンチグラフィーでは、ク症で20例中18例(90%)に片側の放射能集積を認めたが,2例で両 側の集積があり,部位診断出来なかった。ク病では19例中18例(95%)に両側の集積を認めたが, 1例(症例35) は片側に強く集積した。
| Total | Cushing's syndrome | Cushing's disease | Total | Cushing's syndrome | Cushing's disease | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| T3 (ng/dl) | LH (mIU/ml) (LH-RH test) | |||||
| 78+4(33) | 79+6(16) | 78+5(15) | 0' | 10.1+1.5 | 9.2+1.2 | 12.2+2.7 |
| T4 (mg/dl) | 30' | 67.0+7.8 | 74.7+12.5 | 64.7+9.5 | ||
| 7.0+0.2(31) | 7.0+0.2(14) | 7.3+0.4(15) | 60' 66.7+8.0 | 68.1+11.0 | 69.4+11.5 | |
| FT4 (ng/dl) | 90' | 60.3+9.6 | 52.2+9.6 | 65.8+14.4 | ||
| 1.10+0.08(11) | 1.09+0.14(4) | 1.14+0.12(6) | 120' | 61.5+7.1 | 57.9+10.0 | 62.0+10.2 |
| TBG (14g/ml) | (31) | (14) | (15) | |||
| 17.1+1.0(17) | 19.0+1.6(9) | 17.4+1.1(6) | FSH (mIU/ml) (LH-RH test) | |||
| TSH (pz U/ml) (TRH | test) | 0' | 10.4+2.1 | 8.9+1.1 | 12.8+4.0 | |
| 0' 1.4+0.2 | 1.8+0.3 | 1.1+0.1 | 30' 21.2+3.2 | 18.9+3.5 | 24.5+5.0 | |
| 30' 5.8+0.7 | 5.9+1.2 | 5.9+0.9 | 60' 24.7+3.6 | 22.1+3.2 | 28.4+6.0 | |
| 60' 6.3+0.9 | 5.8+1.3 | 6.8+1.3 | 90' 27.3+6.3 | 22.5+3.6 | 30.5+10.0 | |
| 90' 6.6+1.2 | 6.4+2.3 | 6.8+1.4 | 120' 27.2+4.0 | 23.3+3.2 | 31.1+6.4 | |
| 120' 8.4+1.2 | 7.6+2.1 | 8.9+1.6 | (29) | (13) | (15) | |
| (34) | (15) | (17) | ||||
| PRL(ng/ml) (TRH test) | Abnormal Normal | |||||
| 0' 14.5+1.7 | 13.4+2.8 | 15.6+1.9 | menstruation | menstruation | ||
| 30' 70.4+9.7 | 74.9+12.9 | 65.1+9.9 | ||||
| 60' 49.2+6.5 | 50.7+10.0 | 47.5+7.9 | LH (mIU/ml) (LH-RH test) | |||
| 90' 30.0+2.4 | 27.3+1.5 | 32.1+3.7 | 0' | 6.9+1.2 | 12.6+3.9 | |
| 120' 32.8+3.8 | 28.5+4.0 | 36.3+5.6 | 30' | 62.1+13.6 | 70.8+16.9 | |
| (20) | (10) | (8) | 60' | 58.4+12.5 | 83.6+17.6 | |
| HGH (ng/ml) (1-dopa test) | 90' | 38.9+12.0 | 89.3+19.4 | |||
| 0' 1.1+0.2 | 1.1+0.2 | 1.3+0.3 | 120' | 41.8+9.9 | 92.0+11.3 | |
| 30' 1.7+0.3 | 2.2+0.4 | 1.3+0.3 | (8) | (7) | ||
| 60' 1.3+0.4 | 2.2+0.5 | 0.6+0.2 | FSH (mIU/ml) (LH-RH test) | |||
| 90' 0.9+0.3 | 2.0+0.4 | 0.6+0.2 | 0' | 9.4+1.4 | 14.2+6.8 | |
| 120' 1.3+0.4 | 2.2+0.3 | 0.7+0.1 | 30' | 25.6+3.8 | 21.4+8.7 | |
| (18) | (8) | (8) | 60' | 27.2+4.4 | 29.3+9.9 | |
| 90' | 26.2+4.5 | 42.1+15.9 | ||||
| 120' | 29.8+5.2 | 35.9+6.6 | ||||
| (8) (7) | ||||||
副腎 CT スキャンでは、ク症,ク病,副腎癌,PAND の全例で部位診断可能であった。ク症の 場合、その副腎腫瘍は同側の腎臓に比して,CT 上の density (±1000 EMI unit) が low から high まで多様に存在した6)。Fig.2に high density (病理学的には black adenoma) の症例を示す。ク病 では、副腎 CT スキャンにて両側の副腎過形成を認めたが,症例30,35は結節性過形成を呈した。 Montagne および Komiya の方法に従い量的に評価すると78), width(長軸径),thickness (幅), length(深さ)はク病で明かな高値を示した(Table 9)。Fig.3に典型的な両側副腎過形成を示す。 副腎の MRI は11例に実施され,全例で部位診断可能であったが, CT スキャン以上の情報は得ら れなかった。
ク病では下垂体の CT スキャン,MRI を実施したが, CT スキャンでは10例中3例に microadenoma を証明できず,MRI でも8例中4例にこれを証明できなかった(Table 1)。
腹部超音波ではク症5例中4例で、ク病6例中4例で部位診断可能であったが PAND では診断でき なかった(Table 8)。ク症での副腎腫瘍は10例が左側で、10例が右側に存在した。
| Cushing's syndrome | Cushing's disease | Adrenal Carcinoma | PAND | |
|---|---|---|---|---|
| Adrenal glands | ||||
| 1) Scintigram | ||||
| bilateral | 10%( 2/20) | 95% (18/19) | 100%(1/1) | |
| unilateral | 90% (18/20) | 5% ( 1/19) | 100%(1/1) | |
| 2) CT-scan | ||||
| unilateral tumor | 100%(12/12) | 100% (1/1) | ||
| hyperplasia | 100%(13/13) | . | 100% (1/1) | |
| 3) PRP | ||||
| detected | 33% (1/3) | 100% (2/2) | ||
| not detected | 67% (2/3) | |||
| 4) MRI | ||||
| unilateral tumor | 100% (3/3) | 100%(1/1) | ||
| hyperplasia | 100% (6/6) | 100%(1/1) | ||
| 5) Ultrasound | ||||
| unilateral tumor | 80% (4/5) | 33% (2/6) | 100% (1/1) | 100%(1/1)* |
| hyperplasia | 20% (1/5) | 67% (4/6) | ||
| Pituitry gland | ||||
| 1) CT-scan | ||||
| tumor (+) | - | 67% (6/9) | - | - |
| not detected | - | 33% (3/9) | - | - |
| 2) MRI | ||||
| tumor (+) | - | 50% (4/8) | - | |
| not detected | 50% (4/8) | - | 100%(1/1) |
* Adrenal hyperplasia was not found.
92-04
FF
44.6
40
37
6.8
-
1 :1
2
*
152
9.6
| parameters (mm) | Cushing's syndrome* right left | Cushing's disease right left | Carcinoma* | PAND | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| right | left | ||||||
| width | 26.2+2.4 | 19.5+1.5 | 35.1+2.1 | 30.4+2.5 | 22 | 46 | 38 |
| thickness ** | 5.4+0.4 5.4+0.5 | 11.1+0.6 | - | 5 | 17 | 10 | |
| length | 18.2+3.3 26.1+2.0 | 34.2+1.7 | 34.8+2.2 | 27 | 36 | 44 | |
| tumor size | |||||||
| long axis | 30.3+1.2 | 100 | |||||
| short axis | 24.0+1.0 | 71 | |||||
* Adrenal gland without tumor was measured
** Adrenal thickness was not measured when the shape was triangle.
13. 治療
ク症20例全例で、片側副腎を摘出した。副腎癌では腫瘍摘出後,副腎ホルモン合成阻害剤である op’ –DDD を投与した。ク病19例中3例に下垂体腫瘍摘出を行い,13例には両側副腎摘出後に下垂 体への放射線照射(平均総量 50gray) を実施した。2症例(症例25,28)は op’ –DDD にて治療し, 残りの1例は臨床的に軽度のため経過観察中である。PAND では両側副腎を摘出した。現時点で最 高20年,最低でも3年が経過しているが、両側副腎摘出後に放射線治療を行った全例で、 クッシン グ症候群は再発せず,ネルソン症候群も発症していない。
治療後の血圧正常化までの期間(手術実施例のみ)は、ク症で5.8±0.5週,ク病で6.5±0.9週と 差がなく、ク症において対側副腎の機能回復までにハイドロコーチゾンを使用した期間は8週から 60週(26.4±2.8週) であった(この間ACTH は使用しなかった)。
14. 特異な症例
a) 術後の破壊性甲状腺炎
一部の症例については報告しているがり),症例7, 9, 17, 19,24の5例においてみられた(Table 10)。 症例7,9,19は副腎腫瘍の切除後に一過性の甲状腺機能亢進状態となり,症例7,17はさらに永続的 な機能低下症となった。症例24は下垂体手術後に一過性の甲状腺機能亢進状態となった。機能亢進 症時に甲状腺ヨード摂取率は低下していたので破壊性甲状腺炎と考えられた。
| Case7 | Case9 | Case17 | Case19 | Case24 | |
|---|---|---|---|---|---|
| Transient hyperthyroidism | (+) | (+) | (-) | (+) | (+) |
| T3(ng/dl) | 310 | 258 | 87 | 189 | 252 |
| T4(µg/dl) | 11.9 | 8.7 | 7.5 | 12.1 | 11.7 |
| TSH(mIU/ml) | 0.3 | 0.7 | 2.6 | 0.04 | |
| 123I-uptake (%) | 3.2 | 2.3 | |||
| Permanent hypothyroidism | (+) | (-) | (+) | (-) | (-) |
| T3 (ng/dl) | 103 | 70 | |||
| T4(pg/dl) | 6.5 | 4.6 | |||
| TSH(mIU/ml) | 10.0 | 13.5 |
b) 術後に関節痛の悪化した症例
症例24及び31である。前者は術後約8週で両手,両膝の関節痛が出現し,約6ヶ月間日常生活動作 (ADL)不能であった。RA テストは関節痛出現後に陽性となり、その後関節痛の消失とともに陰 性化した。後者は術前より両手指,両膝の関節の変形が著明で、変形性関節症と診断されていたが, 術後約1ヶ月でこれらの痛みが増悪し、約2ヶ月間持続した。
また症例20では,術前から関節痛が存在し,RA テスト(+)であり,術後約8週で RA テスト (2+)となったが関節痛は悪化しなかった。
c) デキサメサゾン反応性の症例
症例28がこれに相当する。血中コルチゾールは、デキサメサゾン2mg にて143%,8mg にて215 %に増加した。尿中17-OHCS も8mg にて220%に増加した。
d) Empty sella 症候群を合併した症例
症例38がこれに相当する。現病歴に下垂体脳卒中を思わせるものはなかった。残存下垂体腫瘍が 認められたので、これを脳外科的に切除した。
考 案
41症例を主に狭義のクッシング症候群(ク症)とクッシング病(ク病)とに分けて述べてきたが, 「結果」で列挙した項目につき順次考案を加えた。
臨床症状について、外国文献10~13)や厚生省下垂体機能調査研究班14)の集計と今回の症例とを比較 しても,大きな差は認めなかった。ただ研究班の集計には記載のない腎結石および眼球浮腫はそれ ぞれ22%,66%,の発現をみた。腎結石の合併は外国文献にも同程度に認められており13)15),尿中 カルシュウム排泄の増加,およびリン再吸収率の低下と相関するものと考えられる16)。また,眼球
浮腫は眼球および上下眼瞼に観察され,眼突計では17~18mm 程度の値に留まり,著明な眼突とし ては認められない。しかし、診断のきっかけとなった症例もあり,重要な所見と考えられる17)。
ク症で男性化の傾向がより強い事も過去の報告と同様であった13)。この事はク病で認められる ACTH の刺激による副腎からの androgens 分泌そのものよりも,末梢での androgens への変換の 影響を示唆する13)。
男女比については、厚生省研究班の1:414,外国文献の1:510~12)に比して、われわれの症例では 比較的男性の比率が高かった(1:2.5)。この理由は不明である。また、海外の報告に比して10)~13), わが国では一般にク病の比率が低いが14),今回の症例でもク病の比率は低かった。しかし、今後診 断方法がより進歩すれば,比較的症状の軽いク病の症例が増加するものと思われる。また,副腎癌 は1例のみであったが(2.5%),これも外国文献からみると少なかった10)~13)。
低カリウム血症,高ナトリウム血症,白血球増加,心電図異常等の従来から述べられている所見 を、我々の症例でも認めた10~14)。血清カルシュウムの増加,尿中カルシュウム排泄の増加,リン再 吸収率の低下は、前述の腎結石の合併と関連すると考えられる15)。
血清コルチゾールの日内変動,デキサメサゾン抑制の有無,尿中17-KS の寡多等の内分泌検査 にてク症とク病の鑑別はかなりの程度まで可能であり、従来の報告に合致する18)。ACTH 及びβ ーエンドルフィンの測定は予想以上に両群の鑑別を可能にした。これは ACTH の測定方法の改善 に負うと思われる19。従って、 メトピロン負荷や ACTH 刺激試験は診断困難例に限局されるべき であるが,今回の結節性過形成の2例では、これらを加えても内分泌検査のみでク症とク病の鑑別 は不可能であった。PAND でもク症とク病の中間型の結果を示し鑑別困難であった20。
一般にはコルチゾール過剰は視床下部一下垂体系に抑制的に働くとされる21)。我々の症例でも TSH, HGH 反応が抑制されていた点,さらに、月経異常者で LH, FSH ともに低い傾向にあった 点はこれに合致する。下垂体腫瘍による正常下垂体部への圧迫の可能性もあるが、今回副腎原発の ク症と下垂体腺腫によると考えられるク病での TSH, HGH 反応に差がみられなかった事、さらに, ク病での下垂体腺腫の多くは径10mm 以下とされる事等からこの可能性は否定的である22)。しかし ながら,LH-RH に対する LH, FSH が正常または過剰反応を示した事は、過去の報告と異なる 上21)23),上に述べた病態生理とも合致しない。この理由は不明であるが,我々の症例では年齢がや や高い事と、 コルチゾールの性腺への直接の抑制作用による下垂体へのフィードバック等が考えら れる。TRH に対して PRL 過剰反応を示した事も報告とは異なる24。この理由も不明である。
耐糖能に関しては、クッシング症候群の5080%に IGT(WHO 基準)が存在し,糖尿病も10
20%に存在するとされる13)14)25)。我々の症例では IGT が26%,糖尿病が31%であった。50g OGTT
の症例が12例含まれてはいるが,インスリン分泌の過剰反応は従来の報告に一致するものであった
25)。ク病で術後に耐糖能異常がより遷延化する傾向がある事は新しい事実であるが,これらの症例
では多くは副腎全摘が行なわれており、補充副腎皮質ホルモンがやや過剰である可能性は否定でき
ない。
部位診断では CT スキャン,副腎シンチグラフィーの有用性が際だっていた。特に CT スキャン は径2~3mm の結節の描出や,数量的計測を併用すれば極く軽度の過形成の診断も可能である。さ らに CT スキャンにより病理診断も可能であり,CT スキャンで low density な腫瘍は尿中17-KS が高い傾向にあるが、この詳細は既に報告しているので6,省略する。腹部の MRI や超音波は有 用であったが CT スキャンのそれを越えなかった。下垂体の MRI や下垂体 CT スキャンも有用で
あったが万能ではなかった。Inferior petrosal sinus よりの採血も必要である26。従って、臨床症 状,血清カリウム,白血球等の一般検査,デキサメサゾン負荷を含む内分泌検査,副腎 CT スキャ ソ,副腎シンチグラフィー等を組み合わせる事により的確なクッシング症候群の診断が可能となり つつあり、今後はより軽症例の診断の増加も予想される。
我々の症例で特筆すべきは、ク病の治療についてである。下垂体腺腫の摘出が一般的な趨勢であ るが, 1970年代の症例や下垂体手術不成功例に行われた副腎全摘と下垂体への放射線照射の併用療 法でネルソン症候群は全く発症していない。この治療法は古い治療法ではあるが,依然有用性のあ るものであることを示している。
今回我々は術後の破壊性甲状腺炎の合併5例,デキサメサゾンに逆説的な反応をした1例27),関節 痛の悪化した2例,Empty sella 症候群を合併した1例と、極めて多彩な症例を経験した。Empty sella 症候群の合併例はこれまで10例程が発表されているにすぎず28),本症例はおそらく経過中に 下垂体脳卒中を起こしたものと推測されるが,病歴上は断定できなかった。さらに, PAND の1例 は家族発生と口唇の色素斑を合併しており,Carney 症候群と考えられた209)。
結 語
当科で過去20年間に経験したクッシング症候群41例につき報告した。
文 献
1) Cushing, H .: The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations. Bull Johns Hopkins Hops., 1932; 50: 127-195
2) Liddle, GW .: Tests of pituitary adrenal suppressibility in the diagnosis of Cushing’ s syndrome. J. Clin. Endocrinl. Metab., 1960; 20: 1539-60
3)小坂樹德, 赤沼安夫, 後藤由夫, 羽倉綾子, 平田幸正, 川手亮三, 葛谷 健, 三村悟郎, 中山秀隆,坂本信夫,繁田幸男:糖尿病の診断に関する委員会報告. 糖尿病, 1982; 25: 859– 66
4 ) Diabetes Mellitus, Report of a WHO study group, Technical Report Series 727, WHO, Geneva, 1985
5) Meador, CK., Bowdoin, B., Owen, WC., Farmer, TA .: Primary adrenocortical nodular dysplasia: a rare cause of Cushing’s syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1967; 27: 1225-63
6 ) Komiya, I., Takasu, N., Aizawa, T., Yamada, T., Koizumi, Y .: Black (or brown) adrenal cortical adenoma: its characteristic features on computed tomography and endocrine data. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985; 61: 711-17
7) Montagne, JP., Kressel, HY., Korobkin, M., Moss, AA .: Computed tomography of the normal adrenal glands. AJR., 1978; 130: 963-66
8) Komiya, I., Yamada, T., Aizawa, T., Takasu, N., Niwa, A., Maruyama, Y., Ogawa, A .: Inappropriate elevation of the aldosterone/plasma renin activity ratio in hypertensive patients with increases of 11-deoxycorticosterone and 18-hydroxy - 11-deoxycorticosterone: a subtype of essential hypertension? Cardiology,
1991; 78: 99-110
9) Takasu, N., Komiya, I., Nagasawa, Y., Asawa, T., Yamada, T .: Exacerbation of autoimmune thyroid dysfunction after unilateral adrenalectomy in patients with Cushing’ s syndrome due to an adrenocortical adenoma. N. Engl. J. Med., 1991; 322: 1708-12
10) Sprague, RG., Randall, RV., Salassa, RM .: Cushing’ s syndrome: review of 100 cases. Arch. Intern. Med., 1956; 98: 389-90
11) Urbanic, RC., George, JM .: Cushing’s disease: 18 years experience. Medicine, 1981; 60: 14-24
12) Altschule, MD .: A near miss-Osler’s early description of Cushing’s syndrome with regrettably, no postmortem examination. N. Engl. J. Med., 1980; 302: 1153-55
13) Ross, EJ., Linch, DC .: Cushing’s syndrome-killing desease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet 2, 1982; 646-9
14)厚生省特定疾患下垂体機能障害調査研究班:昭和50年度総括研究事業報告書(鎮目和夫班長), 1976
15) Bondy, PK. : Disorders of the adrenal cortex. In: Wilson JD, Foster DW eds, Williams’ Textbook of Endocrinology. 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1985: 816-90
16) Gamanni, F., Losana, O., Massara, F., Molinatti, GM .: Increased renal phosphate excretion in Cushing’ s syndrome. Acta. Endocrinol. (Copenh.), 1967; 56: 85-92
17) Liddle, GW .: The adrenals. In: Williams RH ed, Williams’ Textbook of Endocrinology 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1981: 249-92
18) Gold, EM .: The Cushing’s syndromes: changing views of diagnosis and treatment. Ann. Intern. Med., 1979; 90: 829-44
19) Hodgkinson, SC., Allolio, B., Landon, J., Lowry, PJ .: Development of a non-extracted ’ two-site’ immunoradiometric assay for corticotropin utilizing extreme amino- and carboxy-terminally directed antibodies. Biochem. J., 1984; 218: 703-11
20) 出村 博:厚生省特定疾患副腎ホルモン産生異常症調査研究班,糖質コルチコイド分科会総括. 日本內分泌学会雑誌,1991; 67:730-39
21) Visser, TJ., Lamberts, SWJ .: Regulation of TSH secretion and thyroid function in Cushing’ s disease. Acta. Endocrinol. (Copenh.), 1981; 96: 480-83
22) Krieger, DT. : Physiopathology of Cushing’ s disease. Endocri. Rev., 1983; 4: 22-43
23) Boccuzzi, G., Angli, A., Bisbocci, D., Fonzo, D., Gaidano, GP., Cerasa, F .: Effect of synthetic luteinizing hormone releasing hormone (LH-RH) on the release of gonadotropins in Cushing’ s disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1975; 40: 892-5
24) Caufriez, A., Desir, D., Szyper, M., Robyn, C., Copinschi, G .: Prolactin secretion in Cushing’ s disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1981; 53: 843-46
25) 千葉 守,後藤由夫:ステロイド糖尿病. 日本臨床, 1968; 26: 567-70
26) Oldfield, EH., Doppmann, JL., Nieman, LK., Chrousos, GP., Miller, DL., Katz, DA., Cutler, GB., Loriaux, DL .: Petrosal sinus sampling with and without
corticotropin - releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing’s syndrome. N. Engl. J. Med., 1991; 325: 897-905
27) 7) Brown, RD., Loon, GRV., Orth, DN., Liddle, GW .: Cushing’ s disease with periodic hormonogenesis: one explanation for paradoxical response to dexamethasone. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1973; 36: 445-51
28) Ganguly, A., Stanchfield, JB., Roberts, TS., West, CD., Tyler, FH .: Cushing’ s syndrome in a patient with empty sella turcica and a microadenoma of the adenohypophysis. Am. J. Med., 1976; 60: 306-9
29) Carney, JA., Hruska, LS., Beauchamp, GD., Gordon, H .: Dominant inheritance of the complex of myxomas, spotty pigmentation, and endocrine overactivity. Mayo Clinic Proc., 1986; 61: 165-72
(受付日:’91.11.27)
(採択日:’92. 3. 2)