Pathologe 2003 . 24:272-279 DOI 10.1007/s00292-003-0621-1
Online publiziert: 6. Mai 2003 @ Springer-Verlag 2003
W. Saeger · Institut für Pathologie des Marienkrankenhauses, Hamburg
Nebennierenrindentumoren
T umoren der Nebennieren werden zu- nehmend häufiger operiert, da durch die verbesserten bildgebenden Verfahren raumfordernde Prozesse der Nebennie- renregion sehr viel öfter diagnostiziert werden als in vorangegangenen Jahrzehn- ten. So wird der klinische Pathologe heu- te mit Befunden am Operationsmaterial konfrontiert, die er früher allenfalls aus dem Sektionsdienst kannte. Wenn künftig Feinnadelpunktate aus der Nebennieren- region verstärkt eingesetzt werden, sind besondere Herausforderungen an den Pa- thologen zu erwarten [19].
Die Aufarbeitung von Operationsprä- paraten hat wichtige Grundregeln zu be- achten, die im Folgenden dargestellt wer- den. Besonders wichtig ist die im Einzel- fall durchaus schwierige Unterscheidung von Rinden- und Marktumoren, von Ade- nomen und Karzinomen der Rinde sowie von Karzinomen und Metastasen. Weniger bedeutend ist die Differenzierung von no- dulären Hyperplasien und Adenomen, da mit deren Unterscheidung im Allgemei- nen keine klinische Konsequenz verbun- den ist.
Aufarbeitungsmethode
Operationspräparate der Nebenniere soll- ten wie folgt aufgearbeitet werden:
1. Feststellung von Form, Größe und Gewicht des Adrenalektomiepräpartes,
2. Einfordern ausreichender klinischer, besonders endokrinologischer Da- ten, falls der Begleitschein unzurei- chend ausgefüllt ist,
3. Abpräparation des paraadrenalen Fettgewebes,
4. Feststellung von Form, Größe und Gewicht der Nebenniere und der tu- morösen Herde,
5. Probenentnahmen aus den Tumoren, besonders aus deren Peripherie mit umliegendem Nebennierengewebe und aus makroskopisch unverdächti- ger Nebenniere,
6. Fixationen in gepuffertem Formalin, Paraffineinbettung,
7. HE-Färbung,
8. weitere Färbungen (PAS, Bindege- websfärbung, Eisenfärbung u. a.) nach Einzelfall und immunhisto- logische Methoden (neuroendo- krine Marker, Zytokeratine, S100-Protein, Ki-67 und andere) nach Einzelfall,
9. Klassifikation der Tumoren nach WHO, 10. kritische Beurteilung mit Korrelation zur Klinik.
Hyperplasie
Kongenitale Nebennierenrindenhyperplasie
Kongenitale adrenale Hyperplasien ( Ta- belle 1) beruhen auf einem genetischen Effekt von Enzymen, die in die Kortikos- teroidbiosynthese einbezogen sind [11]. Die häufigsten sind der 21-a-Hydroxyla- semangel, der 11-ß-Hydroxylasemangel und der 3-ß-Hydroxysteroid-Dehydro- genasemangel. Durch den Glukokorti- koidsynthesemangel wird das ACTH- Zellsystem aktiviert. Das vermehrt ge- bildete ACTH führt zu einer Steigerung der Bildung von Kortisolvorstufen und zur diffusen Nebennierenrindenhyper- plasie mit Gewichten, die im 4. Lebens- jahr zwischen 27 und 41 g betragen [3]. Da solche Nebennieren nicht operiert werden, bedarf die Morphologie an die- ser Stelle keiner eingehenderen Ausfüh- rung.
Erworbene Nebennierenrindenhyperplasien
Die häufigste Form der erworbenen Ne- bennierenrindenhyperplasie ( Tabelle 1) ist die normaktive mikronoduläre Hyper- plasie mit Noduli zwischen weniger als 1 mm und 2 mm im Durchmesser [11]. 53% aller Sektionen präsentieren derartige Be- funde [22], die bei Hypertonikern beson- ders zahlreich sind und auf arterielle Durchblutungsstörungen des Rindenpa- renchyms zurückgeführt werden. Man- geldurchblutete Regionen werden atro- phisch und die benachbarten noch aus- reichend durchbluteten Regionen werden nodulär-hyperplastisch. Knotendurch- messer von 10 mm sind dabei selten. Die Abgrenzung von echten kleinen Adeno- men ist schwierig, aber auch nicht zwin- gend notwendig. Zur Differenzialdiagno- se wird auf die @ Tabelle 3 verwiesen. Die Noduli bestehen aus völlig ausgereiften monomorphen Rindenzellen vom zu- meist spongiozytärem Typ in einer nur
Tabelle 1
Hyperplasien der Nebennierenrinde
I. Kongenital (bei adrenogenitalem Syndrom)
II. Erworben
Noduläre Hyperplasie bei Eukortikalismus Diffuse und/oder noduläre Hyperplasie bei Hyperkortisolismus Makronoduläre Hyperplasie bei Hyperkortisolismus Primäre pigmentierte noduläre adrenokortikale Erkrankung Diffuse und/oder noduläre Hyperplasie bei Hyperaldosteronismus
wenig unregelmäßigen Anordnung. Da- zwischen kann etwas vermehrtes fibro- vaskuläres Stroma vorhanden sein. Die Herde sind scharf begrenzt aber nicht ab- gekapselt.
Die hyperplastische Nebennierenrinde Tabelle 1) bei Morbus Cushing ist bei etwa 28% aller Fälle ausschließlich diffus @ Abb. 1), in 28% diffus und mikrono- dulär und in 43% auch mit größeren No- duli (<0,5 cm im Durchmesser) behaftet [27]. Das Gewicht ist oft nur gering erhöht (Normalgewicht einer Nebenniere 6 g). Die Knoten sind aus kompakten und spongiozytären Zellen vom Zona-fasci- culata- oder Zona-reticularis-Typ aufge- baut. Die dazwischenliegende Rinde ist in wechselndem Ausmaß diffus hyperplas- tisch. Die Zona glomerulosa ist unverän- dert. Die Noduli wachsen mit zunehmen- der Krankheitsdauer [27]. Aus Mikrono- duli werden Makronoduli. Ein Übergang in Adenome mit zunehmender funktio- neller Autonomie wie bei einem primär adrenalen Cushing-Syndrom gilt als mög- lich [24]. Aus einem ursprünglich hypo- thalamisch-hypophysären Cushing-Syn- drom könnte sich also ein adrenales Cush- ing-Syndrom entwickeln.
Operationspräparate von hyperplasti- schen Nebennieren bei Morbus Cushing des hypothalamusch-hypophysären Typs sind heute seltener geworden, da die meis- ten Patienten primär einer Hypophysen- operation mit Adenomexstirpation zuge- führt werden und damit die Gefahr eines Nelson-Syndroms (Wachstum eines prä- existenten ACTH-bildenden Hypophy- senadenoms bei Morbus Cushing nach totaler bilateraler Adrenektomie) verhin- dert wird [16].
Makronoduläre Hyperplasie bei Hyperkortisolismus (ACTH-unabhängig)
In offenbar zunehmender Häufigkeit wer- den bei Patienten mit Hyperkortisolismus Nebennierenveränderungen diagnosti- ziert, die sich durch erhebliche Organver- größerungen mit Einschluss zahlreicher unterschiedlich großer Knoten manifes- tieren. Die Gewichte betragen zwischen 25 und 100 g [25]. Die Knoten besitzen eine zumeist intensiv gelbliche Farbe. Sie sind unscharf begrenzt und gehen oft inein- ander über. Dazwischen ist kaum knoten-
Zusammenfassung · Abstract
Pathologe 2003 . 24:272-279 DOI 10.1007/s00292-003-0621-1 @ Springer-Verlag 2003
W.Saeger
Nebennierenrindentumoren
Zusammenfassung
Adrenokortikale Tumoren sind von Rindenhyper- plasien, Marktumoren und extraadrenalen Tumo- ren bzw. Metastasen zu unterscheiden, meistens in der Paraffinschnitt-Histologie, gelegentlich mit zusätzlichen immunhistologischen Analysen. Die Nebennierenrindenhyperplasien können inaktiv sein oder mit Überfunktionssyndromen einher- gehen. Als Sonderform ist die primäre pigmen- tierte adrenokortikale noduläre Erkrankung als primär adrenale Form des Cushing-Syndroms abzugrenzen. Nebennierenrindenadenome sind fast immer unilateral, solitär und unter 50 g schwer. Nebennierenrindenkarzinome sind meis- tens deutlich größer. Wie die Adenome können sie inaktiv sein oder einen Hyperkortisolismus,
Hyperandrogenismus oder bei Karzinomen sehr selten einen Hyperaldosteronismus hervorrufen. Für die Differenzialdiagnose zwischen Rinden- adenomen und Rindenkarzinomen steht ein diagnostischer Algorithmus zur Verfügung. Myelolipome sind immer gutartige und inaktive Tumoren. Sie sind von Adenomen mit myelolipo- matöser Metaplasie zu unterscheiden. Auf weite- re seltene primäre Rindentumoren wird kurz eingegangen.
Schlüsselwörter
Nebennierenrinde · Hyperplasie · Adenom · Karzinom · Myelolipom
Adrenocortical tumours
Abstract
Adrenocortical tumours have to be differentiated from cortical hyperplasias, medullary tumours and extra-adrenal tumours or metastases. These diagnoses are mostly possible using routine pa- raffin sections. In some cases, immunostaining for differing cortical and medullary tumours and metastases are necessary. Adrenal hyperplasias can be congenital or acquired. They are diffuse, micronodular or macronodular and may be inac- tive or induce a cortical hyperfunction. Very rare- ly, macronodular hyperplasias may transform into autonomous adenomas. Primary, pigmented adrenocortical disease is a rare, special type of primary adrenal Cushing’s syndrome, showing many small tumours with pleomophic cells and an atrophic surrounding cortical tissue. Adrenal adenomas are mostly unilateral and solitary tu-
mours weighing less than 50 g. Adrenal cortical carcinomas are mostly larger. Like the adenomas, they may be inactive and may induce a hyper- cortisolism, a hyperandrogenism or (very rarely in carcinomas) a hyperaldosteronism. Differentiat- ing cortical adenomas and carcinomas is difficult in some cases but is possible using a diagnostic algorithm. Myelolipomas are benign, inactive tumours composed of mature fat cells and bone marrow cells. They have to be differentiated from adenomas with myelolipomatous metaplasia. Further, rare primary cortical tumours are men- tioned.
Keywords
Adrenal cortex · Hyperplasia · Adenoma · Carcinoma · Myelolipoma
Schwerpunkt: Pathologie der endokrinen Organe
freies Rindengewebe vorhanden. Die Kno- ten sind aus vorwiegend lipidreichen, z. T. aber auch aus lipidarmen kompakten Rin- denzellen aufgebaut. Atypien fehlen. Li- pomatöse oder myelolipomatöse Meta- plasien sind oft vorhanden und können so ausgedehnt sein, dass Myelolipome vor- getäuscht werden.
Die Diagnose einer ACTH-unabhän- gigen makronodulären Hyperplasie darf nur in Verbindung mit klinischen Daten gestellt werden (nachgewiesener Hyper- kortisolismus, normales oder erniedrigtes ACTH) [25]. Es wurde angenommen, dass sich diese seltene Form des Cushing-Syn- droms aus einem hypothalamich-hypo- physären Cushing-Syndrom heraus ent- wickelt, der über zunächst erhöhte ACTH-
Werte zur beidseitigen knotigen Neben- nierenhyperplasie führt (s. oben), dass diese Knoten sich aber im weiteren Verlauf zunehmend autonomisieren, wodurch dann die ACTH-Spiegel sich normalisie- ren [25].
Primäre pigmentierte noduläre adrenokortikale Erkrankung
Eine weitere sehr seltene Hypophysen-un- abhängige primär adrenale Form des Cushing-Syndroms ist die pigmentierte noduläre adrenokortikale Erkrankung (@ Tabelle 1, [11, 25]), die auch als Mikro- adenomatose der Nebenniere bezeichnet wurde. Die Nebennieren sind nicht ver- größert, manchmal sogar verkleinert und
enthalten zahlreiche zwischen 1 und 3 mm große, selten etwas größere Knoten von intensiv brauner bis schwarzer Farbe (g Abb. 2). Einzelne Knoten können aus der Kapsel heraustreten. Das Gewicht be- trägt zwischen 2,2 und 9,6 g (durchschnitt- lich 4,8 g). Mikroskopisch sind die Knöt- chen kreisrund oder oval und nicht abge- kapselt. Sie bestehen aus kompakten eo- sinophilen Zellen ( Abb. 3) mit oft reich- lichem Lipofuszinpigment oder auch Neu- romelanin. Anisozytosen können deutlich entwickelt sein. Immunhistologisch lässt sich eine erhöhte Aktivität von steroidhor- monbildenden Enzymen nachweisen [26]. Das Rindengewebe zwischen den Knoten ist meistens atrophisch. Dadurch ist das reduzierte Organgewicht erklärbar.
Die Ätiologie dieses Prozesses ist noch unklar. Diskutiert wird eine Autoimmuno- pathie, bei der der ACTH-Rezeptor be- schädigt wird und damit eine Selbstregu- lierung der Nebenniere eintritt.
Diffuse und/oder noduläre Hyperplasie bei Hyperaldosteronismus
Der nicht neoplastische, primäre Hyper- aldosteronismus wird eingeteilt in den idiopathischen Hyperaldosteronismus,
Tabelle 2
Tumoren der Nebennierenrinde
1. Nebennierenrindenadenom Mit Hyperkortisolismus Mit Hyperaldosteronismus Pigmentiertes Adenom Mit Hyperandrogenismus Mit Feminisierung Inaktiv
Onkozytäres Adenom
2. Nebennierenrindenkarzinom Inaktiv
Aktiv (Mischformen, Hyperkortisolismus, Hyperandrogenismus, Hyperaldosteronis- mus, Hyperöstrogenismus)
3. Myelolipom
4. Seltene primäre Nebennierentumoren Primäres malignes Melanom Primäres malignes Lymphom Mesenchymale Tumoren Adenomatoidtumor
5. Metastasen
den Dexamethason-supprimierbaren Hy- peraldosteronismus und den Glukokor- tikoid-supprimierbaren Hyperaldostero- nismus [25]. Die beiden letztgenannten sind autosomal-dominante Erbkrankhei- ten. Die Ätiologie des idiopathischen Hy- peraldosteronismus ist noch nicht be- kannt. Er wird heute medikamentös be- handelt und nicht operiert, sodass der Pa- thologe mit Operationspräparaten nicht konfrontiert wird.
Die morphologischen Veränderungen sind durch Makro- und Mikronoduli ge- kennzeichnet. Die Zona glomerulosa ist hyperplastisch. Schwierigkeiten in der Ab- grenzung gegenüber einem Aldosteronom sind nicht selten, da aldosteronbildende Adenome (s. unten) bilateral auftreten können und die paraadenomatöse Zona glomerulosa diffus aber auch mikrono- dulär hyperplastisch sein kann. Ganz ver- lässliche Unterscheidungsmerkmale zwi- schen größeren Knoten und kleineren Adenomen sind nicht bekannt, wenn auch die Immunreaktivität der steroidhormon- bildenden Enzyme bei der primären Hy- perplasie gesteigert ist [25].
Nebennierenrindenadenom
Makroskopisch stellen sich die Nebennie- renrindenadenome ( Tabelle 2) als fast immer unilateral und solitär dar. Ihr Ge- wicht liegt zumeist bei unter 50 g und ihr Durchmesser unter 5 cm, jedoch sind auch Gewichte bis 100 g und mehr möglich. Die Schnittflächen sind gelblich, bräunlich
| Kriterium | Noduli | Adenome |
|---|---|---|
| Durchmesser | <1,0 cm | Meistens > 1 cm |
| Multiplizität | Häufig | Selten |
| Äußere Form | Kugelig oder oval | Kugelig oder oval |
| Histologischer Aufbau | Ähnlich der Zona fasciculata oder der Zona reticularis, z. T. leicht irregulär | Deutlich irregulär oder andere Architektur |
| Zellstruktur | Monomorph | Teilweise pleomorph |
| Zelltyp | Zona fasciculata, meistens spongiozytär | Irregulär, nicht einheitlich |
| Bindegewebe | Zarte retikuläre Fasern, gleichförmiges Netzwerk | Irregulär |
| Angrenzende Nebennierenrinde | Meistens unauffällig | Meistens komprimiert |
oder bunt, Nekrosen fehlen ( Abb. 4). Wesentliche Fibrosen sind selten.
Histologisch sind sie aus alveolären oder trabekulären Formationen aufge- baut, zwischen denen ein lockeres retiku- läres Fasergewebe angeordnet ist. Ein dif- fuser Bautyp ist sehr selten. Die Tumor- zellen sind zumeist etwas größer als nor- male Rindenzellen ( Abb. 5). Die Kerne können etwas vergrößert und chromatin- reich sein. Lipidreiche spongiozytäre Zel- len überwiegen deutlich gegenüber lipid- armen kompakten Rindenzellen. Mye- lolipomatöse Degenerationsherde kön- nen vorkommen. Kleine hyaline intrazy- toplasmatische kugelige Einschlüsse, die sonst bei Phäochromozytomen zu be- obachten sind, können entwickelt sein [28].
Differenzialdiagnostische Schwierig- keiten können in der Abgrenzung gegen- über Phäochromozytomen (bei sehr lipid- armen Adenomen) und Karzinomen (bei größeren lipidarmen Tumoren mit diffusem Wachstum) auftreten ( Tabelle 4 und 5).
Nebennierenrindenadenom mit Hyperkortisolismus
Nebennierenrindenadenome bei adrena- lem Cushing-Syndrom sind zwischen 2,0 und 8,0 cm im Durchmesser groß und wiegen durchschnittlich 30-40 g und sel- ten über 100 g [14]. Ihre Schnittfläche ist gelblich oder bräunlich, je nach Gehalt an Lipofuszinpigment [8]. Histologisch be- stehen sie meist aus lipidreichen Zellen. Der Anteil an lipidarmen kompakten Zel- len beträgt selten über 25%. Gegenüber normalen Zona-fasciculata-Zellen ist die Adenomzelle zumeist größer und besitzt oft auch etwas pleomorphe, chromatin- verdichtete oder auch vesikuläre Kerne [10].
Adenome bei Cushing-Syndrom sind fast immer singulär. Über den Regulati- onskreis mit der Hypophyse wird ACTH supprimiert, woraus eine Atrophie der tu- morfreien ipsilateralen und der kontrala- teralen Rinde resultiert.
Nebennierenrindenadenome mit Aldosteronsekretion (Conn-Syndrom)
Nebennierenrindenadenome bei Conn- Syndrom sind zumeist klein und gelegent- lich multipel oder bilateral. Ihre Durch- messerwerte liegen zwischen 0,5 und 5,0 cm mit einem Durchschnittswert von 1,8 cm, ihre Gewichte liegen größtenteils bei unter 10 g [14]. Die Schnittflächen sind intensiv gelblich oder gelb-orange. Histo- logisch zeigen sie einen bevorzugt alveolä- ren Aufbau. Ihre Zellen ähneln der Zona glomerulosa oder der Zona fasciculata oder sind nicht zuzuordnen [10]. Die Zell- kerne sind z. T. vesikulär. Eine Kernpleo- morphie ist nur selten zu beobachten. Li- pidarme Zellen kommen ebenfalls nur selten vor.
Die angrenzende tumorfreie oder auch die kontralaterale Nebenniere kann eine hyperplastische Zona glome- rulosa mit kleinsten Knötchen oder auch einigen größeren Noduli enthal- ten ( Tabelle 3, [14]). Unter einer The- rapie mit Spironolakton entwickeln sich sog. Spironolaktonkörper, die als eosi- nophile, konzentrisch geschichtete in- trazytoplasmatische Körper und bis zu 12 um Durchmesser in Erscheinung tre- ten [14].
Pigmentiertes Nebennierenrinden- adenom („black adenoma“)
Dieses Nebennierenrindenadenom hat extrem viel Lipofuszin gespeichert und besitzt dadurch eine braun-schwarze
Ober- wie auch Schnittfläche. Klinisch geht es mit einem Cushing-Syndrom, deutlich seltener mit einem Hyperaldos- teronismus einher. Biologische Besonder- heiten sind mit dieser Adenomform nicht verbunden [8].
Nebennierenrindenadenome bei Hyperandrogenismus
Androgenbildende Nebennierenrinden- adenome sind generell etwas größer als Adenome bei Cushing-Syndrom (zwi- schen 5 und 300 g, durchschnittlich 125 g, [14, 25]). Ihre Schnittfläche ist zumeist bräunlich, selten gelblich. Mikroskopisch zeigen sie eine alveoläre, solide oder trabe- kuläre Architektur mit einem Überwiegen der kompakten eosinophilen Zellen. Li-
| Antigen | Phäochromozytom [%] | NNR-Tumor [%] | Nierenkarzinom [%] |
|---|---|---|---|
| Zytokeratine [23] | 0 | 10-36 | ≤100 |
| Epitheliales Membranantigen (EMA) [23] | 0 | 0 | 100 |
| Leu-M1 (CD15) [23] | 80 | 0 | 65 |
| Chromogranin A [23] | 100 | 0 | |
| Neuronspezifische Enolase (NSE) [23] | 100 | 30 | |
| Synaptophysin [23] | 100 | 40-80 | |
| Polysia-NCAM *ª[23] | 100 | 30 | |
| Inhibin [15] | 11 | 80 | 0 |
| bcl-2 [5] | 9 | 100 | |
| Her2-neu [20] | 100 | 2,5 |
*ª Polysia-NCAM: Polysialinsäure des neuralen Zelladhäsionsmoleküls (NCAM)
| Merkmal | Ausprägung | Weiss [31,32] | Hough et al. [6] | Van Slooten [30] et al. |
|---|---|---|---|---|
| Kernatypie | Mäßig bis stark | 1 | 0,39 | 2,1 |
| Kernhyperchromasie | Mäßig bis stark | 2,6 | ||
| Nukleolen | Prominent | 4,1 | ||
| Mitosen | >5/50 HPF | 1 | 0,69 | 9,0 |
| >10/100 HPF >2/10 HPF | ||||
| Atypische Mitosen | Vorhanden | 1 | ||
| Helle Zellen | <25% Vol .- Anteil | 1 | ||
| Architektur | Diffuses Wachstum | 1 | 0,92 | 1,6 |
| Venen | Tumoreinbruch | 1 | 0,92b | 3,3º |
| Sinus | Tumoreinbruch | 1 | ||
| Tumorkapsel | Tumoreinbruch | 1 | 0,37 | |
| Nekrosen | Vorhanden | 1 | 0,69 | |
| Regressive Veränderungen | Ausgeprägtd | 5,7 | ||
| Fibröse Bänder | Vorhanden | 1,00 |
a Weiss [31] mod. nach Weiss et al. [32]: 1-3 gutartig, ≥4 bösartig; Hough et al. [6]: 0,17 ± 0,26 gutartig,
1 ± 0,58 unklar („indeterminate“), 2,91 ± 0,9 bösartig; van Slooten et al. [30]: < 8 gutartig, ≥ 8 bösartig
b Gefäßeinbruch
· Kapsel- und/oder Gefäßeinbruch
d Nekrosen, Blutungen, Fibrose und Verkalkungen
pidreiche Zellen sind deutlich seltener. Pleomorphe Kerne (Riesenkerne mit deut- lichen Nukleolen) können vorkommen.
Die angrenzende Nebennierenrinde ist, abgesehen von Druckatrophien, un- auffällig, die kontralaterale Nebennieren- rinde unverändert.
Nebennierenrindenadenome mit Feminisierung
Östrogenbildende Adenome sind extrem selten. Strukturell entsprechen sie andro- genbildenden Adenomen. Da ihre malig- ne Potenz deutlich höher ist als die der
androgenbildenden Adenome [12, 25], ist in der Abgrenzung gegenüber Nebennie- renrindenkarzinomen eine ganz beson- dere Vorsicht walten zu lassen ( Tabelle 5 mit diagnostischem Algorithmus).
Inaktives Nebennierenrindenadenom
Viele vermeintlich inaktive Adenome stel- len sich bei ausgiebiger präoperativer Di- agnostik als leicht kortisolproduzierend heraus oder sind im Dexamethason- Hemmtest gemindert hemmbar (Prä-Cush- ing-Syndrom, [25]). Übergänge zu den ak- tiven Adenomen sind somit fließend. Ein- deutig inaktive Adenome sind bis 5,0 cm im Durchmesser groß, wiegen im Allge- meinen bis 50 g, selten bis 100 g und sind trabekulär, alveolär oder solid aufgebaut, wobei Spongiozyten bei weitem überwie- gen. Die angrenzende Nebenniere ist kom- primiert, die kontralaterale Nebenniere unauffällig.
Onkozytäres Adenom
Onkozytäre Nebennierenrindenadenome sind voluminöser als die anderen gutarti- gen Rindentumoren (oft bis 15,0 cm im Durchmesser groß und oft über 100 g schwer). Sie zeigen eine mahagonibraune Schnittfläche. Ihr Aufbau ist solid bis dif- fus. Die Zellen sind groß und weitgehend monomorph. Ihre kreisrunden Kerne zei- gen einen mittleren Chromatingehalt. Das Zytoplasma ist intensiv eosinophil. Lipid- einschlüsse sind selten.
Onkozytäre Adenome sind generell in- aktiv. Sie können von heterotopem retro- peritonealem Nebennierengewebe ausge- hen [2]. Ihre Identifikation ist wichtig, weil sie trotz z. T. beträchtlicher Größen (in ei- ner Kasuistik 17 cm im Durchmesser und 1800 g schwer [2]) als gutartig gelten, ob- wohl ein Fall mit malignem Verhalten be- schrieben wurde [4].
Nebennierenrindenkarzinome
Nebennierenrindenkarzinome ( Tabel- le 2) wiegen nahezu immer mehr als 50 g, zumeist mehr als 100 g [14]. Ihre grau-gel- be oder grau-braune Schnittfläche ist meis- tens von Nekrosen und Einblutungen durchsetzt. Kapselinfiltrate sind oft bereits makroskopisch anzunehmen ( Abb. 6).
Mikroskopisch findet sich ein meist diffuser, seltener solider oder gar trabe- kulärer Bautyp [17]. Nekrosen und Blu- tungen sind unterschiedlich ausgedehnt. Die Blutgefäße sind von zumeist sinusoi- dalem Charakter und zeigen oft Endo- theldefekte ( Abb. 7). Der Lipidgehalt ist generell gering. Die Zellen ähneln mehr kompakten als lipidreichen Rindenzellen oder sind überhaupt nicht zuzuordnen. Die Kerne können vergrößert, chroma- tinreich und pleomorph sein. Nukleolen sind oft deutlich. Kapselinfiltrate sind häu- fig nachweisbar. Von der tumorfreien ip- silateralen Nebennierenrinde sind oft nur noch wenige Reste mit unscharfer Gren- ze zum Tumor in der Peripherie des Tu- mors erkennbar.
Die Identifizierung großer Nebennie- renrindenkarzinome mit infiltrativem Wachstum und ausgedehnten Nekrosen bereitet im Allgemeinen keine diagnosti- schen Schwierigkeiten.Sollten Ähnlich- keiten mit Phäochromozytomen auszu- machen sein, empfiehlt sich der Einsatz der Immunhistologie, die mit mehreren Markern eine recht zuverlässige Unter- scheidungsmöglichkeit bietet ( Tabelle 4).
Sehr viel schwieriger ist die Abgren- zung der kleineren reiferen Karzinome ohne größere Nekrosen von den Neben- nierenrindenadenomen. Hier hat sich ein Kriterienkatalog bewährt [23], der auf den katamnestischen Untersuchungen von Weiss [31, 32], Hough et al. [6] und van Slooten et al. [30] beruht ( Tabelle 5). Da- bei werden Merkmale der Zell- und Kern- struktur, der Architektur sowie des Ver- haltens zu Blutgefäßen und Kapsel, aber auch regressive Veränderungen gewertet, graduiert und zu einem Score addiert, der nach Überschreiten einer jeweils unter- schiedlich definierten Schwelle die Ein- stufung als Nebennierenkarzinom ermög- licht.
Für die tägliche Praxis wird empfoh- len [23], Nebennierenrindentumoren nach dem gemittelten Ergebnis aller 3 Schema- ta einzugruppieren. Damit wird die Ver- wendung des sowohl die Kliniker als auch die Pathologen nicht befriedigenden Be- griffes „Dignität unklar“ weitgehend ver- mieden.
Die Ki67-Markierungsrate liegt für die Adenome fast immer unter 1%, für die Karzinome bei über 2,5% [7, 13], obwohl
auch Karzinome Raten von unter 1% auf- weisen können [13].
Für die u. U. schwierige Differenzial- diagnose zur Abgrenzung von Metasta- sen, insbesondere von Nierenzellkarzino- men wird der Einsatz immunhistologi- scher Marker (@ Tabelle 4), insbesondere des epithelialen Membranantigens, emp- fohlen [23]. Bei konsequenter Struktur- und immunhistologischer Analyse wird bei dieser Frage keine Grauzone verblei- ben.
Eine Subklassifikation der Nebennie- renkarzinome ist nur für Korrelationen zur endokrinologischen Klinik erforder- lich [14, 17]. So sind viele Nebennierenrin- denkarzinome endokrin inaktiv oder bil- den (in abnehmender Häufigkeit) Korti- sol, Androgene, Aldosteron oder Östro- gene. Endokrine Mischformen sind bei Karzinomen deutlich häufiger als bei Ade- nomen.
Myelolipom
Myelolipome ( Tabelle 2) sind definiert als gutartige Tumoren, die aus reifen Fett- zellen und Knochenmarkszellen aufge- baut sind. Sie finden sich nicht ausschließ- lich, aber zum größten Teil in der Neben- niere [8], evtl. auch in ektopen Nebennie- rengewebe [29]. Sie treten im mittleren und höheren Lebensalter auf und werden meistens zufällig bei radiologischen oder sonographischen Untersuchungen ent- deckt. Ihr Gewicht kann zwischen weni- gen Gramm und 5000 g [1] liegen. Sie sind scharf begrenzt und zeigen eine gelbliche Schnittfläche mit rötlichen und rot-brau- nen Herdbildungen ( Abb. 8) Sie werden oft von einem schmalen Saum erhaltenen Nebennierenrindengewebes überzogen.
Mikroskopisch zeigt sich ein Neben- und Durcheinander von reifen Fettzellen und hämatopoetischen Zellelelementen mit allen 3 Zellreihen [21]. Sehr selten kön- nen auch Knochentrabekel entwickelt sein.
Ihre Differenzialdiagnose liegt in Rin- denadenomen mit myelolipomatöser Me- taplasie [18]. Diese kann so ausgedehnt sein, dass nur noch vereinzelte Tumorzell- elemente verbleiben. Es ist eine noch nicht sicher geklärte Frage der Definiti- on, ob ein solcher Tumor als echtes Mye- lolipom oder als Adenom mit subtotaler
myelolipomatöser Transformation zu be- zeichnen ist. In Nebennierenrindenkar- zinomen sind myelolipomatöse Metapla- sien nicht beschrieben. Ansonsten sind solche myelolipomatösen Metaplasien in Form zumeist winziger, selten etwas grö- ßerer Herde auch in sonst normalen Ne- bennieren, besonders aber in hyperplas- tischen Nebennieren feststellbar.
Systematische Analysen von autopti- schen Nebennieren zeigen solche Herde in 5% aller Fälle [21]. In Adrenalektomieprä- paraten, die im Rahmen einer Nephrek- tomie wegen eines Nierentumors gewon- nen wurden [23], sind sie sogar in bis zu 18% enthalten. Ihr Nachweis ist unabhän- gig von einer endokrinen Überfunktion: endokrin aktive Hyperplasien und Ade- nome zeigen sie in gleichem Maße wie in- aktive Läsionen.
Noch ist nicht sicher geklärt, ob sich die Fettzellen aus Nebennierenrindenzel- len oder Histiozyten transformieren. Un- klar ist auch die Histogenese der Kno- chenmarkszellen. Favorisiert wird die These von choristomartigen Herden hä- matopoetischer Stammzellen aus der Fe- talzeit in der Nebenniere oder aus Kno- chenmarksembolien in die Nebenniere heraus [9].
Seltene primäre Nebennierenrindentumoren
Es wurden in der Nebenniere primäre ma- ligne Melanome und primäre maligne Lymphome festgestellt ( Tabelle 2). Et- was häufiger sind Hämangiome vorwie- gend vom kavernösen Typ, obwohl auch kapilläre Hämangiome beschrieben sind. Tödliche retroperitoneale Blutungen aus solchen Hämangiomen sind berichtet.
Adenomatoidtumoren der Nebennie- re wurden beschrieben. Sie sind von me- sothelialer Herkunft und durch drüsen- artige Spalträume in einem unterschied- lich stark entwickelten Bindegewebe ge- kennzeichnet. Die Tumorzellen haben oft vesikuläre Kerne mit mittelgroßen Nu- kleolen. Immunhistologisch exprimieren sie wie die Adenomatoidtumoren ande- rer Lokalisationen Zytokeratine. Zur um- liegenden Nebenniere sind sie unscharf begrenzt. Ihre biologische Bedeutung ist generell gering.
Nebennierenmetastasen
Primärtumoren für Nebennierenmetasta- sen sind nach ausgiebigen Sektionsstudi- en [22] Bronchialkarzinome (in 22,5% der Fälle), kolorektale Karzinome und Pan- kreaskarzinome (jeweils 13,3%), Mamma- karzinome (11,4%), Prostatakarzinome (11,1%), Mammakarzinome (6,6%) sowie Harnblasen- und Ovarialkarzinome (je- weils 4,4%). Sie sind nahezu immer Teil- bild einer ausgedehnteren metastatischen Aussaat, somit keine isolierten Metasta- sen. Bei klarzelligen Karzinommetasta- sen kann die Differenzialdiagnose zu Ne- bennierenrindenkarzinomen schwierig sein. Die diesbezügliche Differenzialdi- agnose wurde oben erörtert ( Tabelle 4). In mehr als der Hälfte aller Fälle sind bei- de Nebennieren metastatisch befallen. 23% der Metastasen sind kleiner als 1 mm, 57% zwischen 1 und 10 mm groß und 20% größer als 10 mm.
Fazit für die Praxis
Nebennierenrindentumoren sind von Rin- denhyperplasien und Marktumoren aber im Einzelfall auch von Metastasen zu unterschei- den. Während Noduli und auch etwas größe- re Nodi zumeist multipel und bilateral auftre- ten, sind fast alle Adenome singulär und uni- lateral. Nebennierenrindentumoren von über 50 g Gewicht sind malignitätsverdächtig. Zur Differenzialdiagnose von Rindenadenomen und Rindenkarzinom steht ein diagnostischer Algorithmus zur Verfügung, der einer sorgfäl- tigen Beachtung bedarf, um Fehlinterpreta- tionen oder den Begriff „unklare Dignität“ zu vermeiden.
Eine sorgfältige Strukturanalyse der tumorö- sen und hyperplastischen Veränderungen, aber auch der paraadenomatösen tumorfrei- en Nebennierenrinde erlaubt fast immer eine befriedigende Erklärung des klinischen und besonders auch des endokrinologischen Be- fundes.
Korrespondierender Autor
Prof. Dr. W. Saeger
Institut für Pathologie des Marienkrankenhauses, Hamburg, Alfredstraße 9,22087 Hamburg E-Mail: WolfgangSaeger.HH@t-online.de
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