· 论著 ·
肾上腺皮质癌的综合治疗
邓建华,李汉忠△,纪志刚,张玉石,刘广华
(中国医学科学院北京协和医学院,北京协和医院泌尿外科,北京 100730)
[摘 要] 目的:探讨肾上腺皮质癌临床及功能影像学和病理学特点,提高肾上腺皮质癌诊治水平。方法:分析肾
上腺皮质癌患者的临床资料,根据其临床表现、肾上腺内分泌功能测定、影像学特点和病理结果做出诊断,进行手
术治疗和米托坦药物治疗并随访。结果:93 例患者年龄 1176岁,中位年龄48岁。男女比例1:1.2。24 h 尿游
离皮质醇(urinary free cortisol,UFC)高者86例,促肾上腺皮质激素释放激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)下
降88例,血浆皮质醇节律消失 82例,醛固酮升高31例,性激素升高36 例,术前神经烯醇化酶(neuron specific
enolase,NSE)升高27例,胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)升高26 例,76例大剂量和小剂量
地塞米松抑制试验均不被抑制。高血压62例,典型 Cushing 综合征表现者81 例。血糖升高54例,低血钾症21例,
雄激素分泌者36例。肿瘤最大直径317 cm,伴肾上腺中央静脉、肾静脉及下腔静脉瘤栓者6例,手术至术后复
发时间在1.25.0年。初发及随访中出现转移复发的56例,其中肺转移13例,肝转移17例,腹膜后淋巴结转移9
例,腰椎转移7例,卵巢转移3例,腹壁及切口种植3例,其他部位转移4例,初发即远处转移者15例。行根治性切
除术 77例,侵及同侧肾者做肾和肾上腺切除术11例,肾上腺肿瘤并腔静脉癌栓切除5例,腔静脉部分切除3 例。
临床分期为 Ⅰ 期39例,Ⅱ期28 例,Ⅲ期16例,Ⅳ期10例。随访869个月,手术5年以上的患者中有43例仍存
活。结论:肾上腺皮质癌早期诊断非常关键,功能影像学检查结合临床特点及内分泌激素水平可确诊,根治性手术是
唯一有效的治疗方法,米托坦可作为辅助治疗用于复发转移或无法手术治疗的患者,肿瘤恶性程度高,预后差。
[关键词] 肾上腺皮质癌;核素成像;病理;米托坦;预后
[中图分类号] R737
[文献标志码] A
[文章编号] 1671-167X(2019)02-0298-04
doi : 10. 19723/j. issn. 1671-167X. 2019.02.019
Comprehensive treatment of adrenal cortical carcinoma
DENG Jian-hua, LI Han-zhongA, JI Zhi-gang, ZHANG Yu-shi, LIU Guang-hua ( Department of Urology, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100730, China)
ABSTRACT Objective: To investigate the clinical and functional imaging examination and pathological features of adrenocortical carcinoma ( ACC) , in order to improve the diagnosis and treatment of ACC. Methods: The clinical data of 93 patients with ACC were analyzed retrospectively. Their diagnosis, sur- gical treatment and follow-up of mitotane medcine therapy were madeaccording to clinical manifestations, adrenal endocrine function determination, imaging examination characteristics and histopathological re- sults. Results: Among the 93 patients, the age ranged from 11 to 76 years, with a median age of 48 years. The ratio of male to female was 1 : 1.2. Twenty-four hours urinary free cortisol ( UFC) elevated in 86 cases, adrenocorticotropic hormone ( ACTH) decreased in 88 cases, blood F rhythm disappeared in 82 cases, and 31 cases of aldosterone increased. Thirty-six cases of sexual hormone increased. Neuron specific enolase ( NSE) increased in 27 cases. Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) increased in 26 ca- ses. Seventy-six cases of high-dose dexamethasone suppression test ( HDDST) and low-dose dexametha- sone supression test ( LDDST) were not suppressed separately. There were 62 cases of hypertension, and typical Cushing manifestations in 81 cases. Blood glucose elevated in 54 cases. Hypokalemia was in 21 cases and androgen secretion increased in 36 cases. The maximum diameter of the tumor was 3 - 17 cm, with 6 cases of adrenal central vein, renal vein and inferior vena cava tumor thrombus. The recurrence time was 1.2 -5.0 years after operation. Metastasis and recurrence were in 56 cases during the follow- up, lung metastasis in 13 cases, liver metastasis in 17 cases, retroperitoneal lymph node metastasis in 9 cases, lumbar metastasis in 7 cases, ovarian metastasis in 3 cases, abdominal wall and incision implanta- tion in 4 cases. Fifteen cases with distant metastasis. Seventy-seven patients were treated with radical adrenalectomy, and the other patients were treated with renal and adrenal resection on the same side of the kidney. There were 5 cases of adrenal tumor with vena cava tumor thrombus in the removal of the tumor, and the other for the partial resection of the vena cava in 3 cases. Regarding the clinical stage,
A Corresponding author’s e-mail, lihzhpumch@ 163. com
stage I was in 39 cases, stage II in 28 cases, stage III in 16 cases and stage IV in 10 cases. The patients were followed up for 8 - 69 months, and 43 patients survived more than 5 years. Conclusion: Function imaging combined with clinical features and endocrine hormone levels have important roles in ACC early diagnosis. Radical excision is the only effective treatment. Adjuvant or adjuvant mitotane drug therapy can brused for the treatment of recurrence and metastasis ACC patients,. ACC is a tumor with high ma- lignancy and poor prognosis.
KEY WORDS Adrenocortical carcinoma; Nuclear imaging; Pathology; Mitotane; Prognosis
肾上腺皮质癌罕见,临床表现差异较大,儿童及 中年发病多见,涉及全身多个系统的内分泌检查异 常,临床预后差,病死率高。北京协和医院泌尿外科 2008 年至2017年共收治肾上腺皮质癌患者93例, 本研究对其临床表现、内分泌检查特点、功能影像学 检查特征及预后进行分析,旨在探讨肾上腺皮质癌 的疾病规律及诊治原则。
资料与方法
1.1 一般资料
93 例患者,年龄 1176 岁,主要发病年龄段集
中在4050岁,中位年龄48岁(图1),男女比例
1:1.2(42:51)。肿瘤发生于右侧肾上腺区47例,
左侧者32例,双侧者14例。诊断时初次原发肾上
腺皮质癌患者78例,复发转移患者15例。
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Number
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Age groups/years
1.2 临床表现
肾上腺皮质癌患者累及肾上腺皮质的球状 带、束状带和网状带,肿瘤较大也会挤压肾上腺髓 质使其受累,其主要的临床表现为肥胖(91.4%)、 Cushing 体貌(87.1%)、疲乏(81.7%)、女性月经 异常(84.3%)、下腹部及大腿根部皮肤紫纹 (69.9%)、骨质疏松(57%,表1)。患者有典型 Cushing 综合征表现者81例,高血压62例,血糖水 平升高54例,低血钾症21例,雄激素分泌异常者 36 例。
1.3 肾上腺内分泌相关检查
24 h 尿游离皮质醇(urinary free cortisol, UFC) 高者86例(92.5%),促肾上腺皮质激素释放激素
(adrenocorticetropic hormone, ACTH)下降 84 例 (90.3%),血浆皮质醇节律消失82例(88.2%,表 2),醛固酮升高31例,性激素升高36例,术前神经 烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)升高27例, 胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1)升高26 例,76例大剂量和小剂量地塞米松 抑制试验均不被抑制。
| Signs and symptoms | Percentage/% |
|---|---|
| Obesity | 91.4 |
| Hypertension | 66.7 |
| Diabetes | 77 |
| Central obesity | 76 |
| Tired | 81.7 |
| Muscle atrophy | 71 |
| Hypertrichiasis and hairy | 72 |
| Abnormal menstruation and hyposexuality | 43/51 |
| Purple grain | 69.9 |
| Full moon face | 67 |
| Osteoporosis | 57 |
| Bruise | 48 |
| Skin color deepened | 46 |
| Mental change | 44 |
| Edema | 43 |
| Headache | 37 |
| Poor wound healing | 40 |
1.4 影像学检查
93 例患者均行腹盆腔增强 CT 或 MRI,以及 B 超检查,91 例患者行生长抑素受体 — 奥曲肽(oct- reotide)显像检查,76例患者行 MIBG 显像检查,21 例患者行 PET-CT 检查。肿瘤最大直径3~17 cm, 伴肾上腺中央静脉、肾静脉及下腔静脉瘤栓者6例。
2 结果
入院患者首次治疗均采用手术方式,术后有复 发者采用内科综合治疗。手术至术后复发时间在 1.2~5.0 年。初发及随访中出现转移复发的 56 例,其中肺转移13例,肝转移29例,局部肾周筋膜
复发者11例,腹膜后淋巴结转移9例,腰椎转移 7
例,卵巢转移3例,腹壁及切口种植3例,其他部位
转移4例,初发即远处转移者15 例。18-氟脱氧葡
萄糖 PET-CT 扫描早期发现恶性肿瘤,改善患者的
病情分期,尽早手术可能获得较好的预后,21 例患
者选择 PET-CT 检查,19例标准摄取值明显升高
(图2)。93例患者行根治性切除术 77例,范围包
括肾上腺肿物,肾门区以上所有脂肪组织。侵及同
侧肾者做肾和肾上腺切除术11例,肾上腺肿瘤并腔
静脉癌栓切除5例,腔静脉部分切除3例。肾上腺
皮质癌大体标本多体积大,切面呈咖啡色和黄色交
替存在(图3),组织病理学提示核增值指数 Ki-67
在81 例患者中升高,Ki-67 >10% 则临床预后更差。
临床分期为 Ⅰ 期39 例,Ⅱ期28例,Ⅲ期 16例,IV
期10例。口服米托坦治疗的36例患者中,每天
2030 mg/kg,分34 次口服,从小剂量开始逐渐
增大到最大耐受量,每天26 g,如出现不良反应,
则减少剂量,在可耐受剂量维持。米托坦可使肾上
腺皮质功能亢进症状明显缓解,肿瘤缩小 10% ~
30%,对于不能手术切除或有远处转移的肾上腺皮
质癌有效,客观有效率为46%,但有腹泻、皮疹、食
欲下降、肝功能异常、肾上腺皮质功能不全等不良反
应,均行药物对症治疗。患者在尿皮质醇浓度下降、
有肾上腺皮质功能不全时,均予以氢化可的松口服
治疗,定期检测肝肾功能、血常规及肾上腺内分泌检
查,行胸腹盆CT复查,随访869个月,手术后随
访5年以上的患者中有 63 例仍存活。
| Parameters | Results |
|---|---|
| Age/years | 48.1±2.1 |
| BMI /(kg/m2) | 26.3±1.4 |
| Maximum diameter of adrenal mass/ cm | 7.4±0.7 |
| 24 h UFC/µg | 234 ±39 |
| 8:00 ACTH /(ng/L) | 4.5±4.1 |
| F/(μg/dL) | 401.2±17.1 |
| Control UFC ( HDDST µg/24 h) | 161 ±46 |
| SBP/mmHg | 149.3±5.2 |
| DBP/mmHg | 93.4±1.7 |
| Blood glucose level/ (mmol/L) | 7.18±0.3 |
| HbA1c/% | 8.6±1.4 |
| Total cholesterol/ (mmol/L) | 5.71 ±0.27 |
| Triglyceride/ (mmol/L) | 2.0±0.3 |
BMI, body mass index; ACTH, adrenocorticotropic hormone; HDDST, high-dose dexamethasone suppression test; UFC, urinary free cortisol; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure.
A
B
C
A, enhanced CT showed of massive cortical carcinoma of the adrenal re- gion; B, general specimen of adrenocortical carcinoma; C, high power microscopic appearance of an adrenal cortical carcinoma ( x200).
图3 肾上腺皮质癌大体标本及病理特点 Figure 3 Gross and pathological features of adrenocortical carcinoma
3 讨论
肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma, ACC) 罕见,发病率为百万分之一至百万分之二[1]。ACC 具有双峰年龄分布特点,高峰发病率在儿童早期和 40~50 岁,男女比例约为1:1.5[2]。本研究的患者 中位年龄在48岁,是因为北京地区的患儿集中在儿 童专科医院就诊。儿童的发病率在巴西南部最高, 患病率高达0.27%。ACC 多数散发,也常见于一些 遗传综合征(如 Li-Fraumeni 综合征,Beckwith- Wiedemann 综合征和 MEN1[3]),或由于特异性 TP53 基因种系突变(17p13 染色体,R337H)和胰岛 素样生长因子-2 基因易位(11p15)。
本研究患者主要的临床特点是尿皮质醇产生 过量;患者脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)升高,累及球状带束网带的激素异常,神经 烯醇化酶升高,奥曲肽显像表达。约70% 患者有糖 皮质激素过量的表现,或伴有男性化,皮质醇过度分 泌相关的体征和症状[包括体重增加、虚弱(主要是 近端肌肉)、高血压、精神紊乱、多毛症、向心性肥 胖、紫色条纹、水牛背、锁骨上脂肪增多、高血糖症和 低钾血症];醛固酮分泌性肿瘤可能存在高血压、乏 力和低钾血症;雄激素分泌性肿瘤可能诱发多毛症 和月经紊乱,与文献报道基本一致[4]。在男性中, 分泌雌激素的肿瘤可能诱发男性乳房发育和睾丸萎
缩。与肿瘤负荷相关的症状,包括腹痛、腹部包块、 腔静脉瘤栓导致的下肢水肿、背痛、早饱和体重减 轻[5-6],此外,还可能合并乳腺癌、骨肉瘤或脑瘤 (Li-Fravmeni’s 综合征)、多种激素分泌综合征,异 位激素分泌综合征。>4 cm 的不规则边缘或内部 异质的功能性肿瘤应考虑 ACC[7],如怀疑淋巴结或 肝转移需行增强 CT 评估。平扫 CT 把 10 HU 作为 区分良性和恶性肾上腺肿瘤的界限,增强的 CT 在 15 min 时洗脱值大于60%,肿瘤良性可能性大[7], MRI 比 CT 扫描更清楚地记录局部侵犯和下腔静脉 受累[8-9],无论是CT 还是 MRI 扫描,使用肾上腺区 薄扫确定大小、异质性、脂质含量、对比度清除和边 缘特性。当原发肿瘤最大径大于4cm并且怀疑为 癌时,评估转移性疾病和局部浸润推荐胸腹盆 CT 或 MRI,联合内分泌功能检查,断层CT 可使大多数 ACC 患者得到明确诊断。ACC 患者的肾上腺肿瘤 体积多>11 cm,而大多数腺瘤患者肿瘤体积<5 cm。肿瘤直径在 3~10 cm时,需慎重诊断。ACC 患者都具有高水平的18-氟脱氧葡萄糖摄取,用美 托咪酯作为示踪剂进行 PET-CT 检查,美托咪酯可 以与肾上腺皮质上的 CYP11B 酶特异性结合, CYP11B 酶可以催化皮质醇合成,这种方法特异性 很高。ACC患者要进行胸部 CT 明确有无肺转移。 本研究患者初诊和随访中发现,18-氟脱氧葡萄糖 PET-CT 扫描无法明确患者的病情分期,肾上腺肿块 活检的价值不大,细针穿刺活检的作用亦有限,而且 可能会引起细针穿刺部位发生肿瘤细胞转移。仅在 以下两种情况下进行细针穿刺可能获益:第一是部 分患者发生肿瘤转移,失去了外科手术治疗的机会, 且内分泌检查和美托咪酯 PET-CT 扫描无法明确诊 断;第二是怀疑肾上腺肿物没有内分泌活性,且患者 有肾上腺外恶性肿瘤的病史,细针穿刺活检能够确 定治疗方案。如果肿瘤大于4 cm 或与不规则边缘 和/或局部浸润和其他恶性成像特征,应怀疑恶性肿 瘤。患有局部肾上腺皮质癌推荐手术切除肿瘤,去 除相邻淋巴结。通常病理上采用 Weiss 标准判定恶 性的特点:高核分级,有丝分裂率>5/50高倍视野, 非典型有丝分裂,嗜酸性肿瘤细胞质(>75%),弥 漫性结构模式(>33%)与广泛的纤维和小梁带,融 合性坏死灶,静脉受侵袭,窦状间隙受侵袭,包膜受 侵袭。如果患者有阳性边缘,包膜不完整,大体积或 高级别则局部复发的风险高,可以考虑米托坦辅助 治疗,并使用替代剂量的氢化可的松以防止肾上腺
功能不全。用于晚期肾上腺癌的全身治疗的选择是
米托坦单一疗法或顺铂、卡铂、依托泊苷、多柔比星、
链链脲霉素和米托坦的组合。对于晚期或转移患者
米托坦单一疗法部分反应率最多为 20%~40%。
目前,米托坦治疗转移性肾上腺皮质癌的最佳剂量
和持续时间尚未标准化,给药量的40%60%由胃
肠道吸收,一次给药34 h后血中药物浓度达高
峰。给药剂量10%~25% 以可溶于水的代谢物随
尿排出,60%以原形从粪便中排出。肾上腺癌术后
复发比较常见,及时发现肿瘤复发调整后续治疗有
助于延长患者生存期。因此,推荐每3个月进行一
次影像学检查(胸部 CT和腹部的 CT 或者 MRI),
同时联合检测血清皮质醇水平[10]。约3% 的 ACC
患者有 Lynch 综合征,可接受遗传筛查[1]。术后随
访2年后,可以逐渐延长随访影像学检查的间期。
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(本文编辑:王 蕾)