Алгоритм морфологической оценки злокачественного потенциала адренокортикальных опухолей с использованием метода математического моделирования
© Л.С. УРУСОВА1, Н.В. ПАЧУАШВИЛИ1,2, Э.Э. ПОРУБАЕВА1, А.Р. ЕЛФИМОВА1, Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ1, А. ШЕВЭ1, Т.А. ДЕМУРА2, Н.Г. МОКРЫШЕВА1
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) , Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Цель исследования. Разработать математическую модель с высокой чувствительностью и специфичностью для опреде- ления злокачественного потенциала опухолей коры надпочечника, которая может быть использована для диагностики адренокортикального рака (АКР) у взрослых.
Материал и методы. Проведено патоморфологическое исследование операционного и консультативного материала ново- образований коры надпочечника. Все случаи верифицировали в соответствии с Классификацией опухолей надпочечника Всемирной организации здравоохранения (5-е изд., 2022), гистогенез новообразования подтверждался с помощью имму- ногистохимического исследования. Выполнен статистический анализ гистологических и иммуногистохимических при- знаков с точки зрения их информативности в отношении диагностики АКР. Статистический анализ проведен на языке программирования Python 3.1 в среде Google Colab. Для выявления критических значений предикторов использовали ROC-анализ. Отрезная точка выбиралась согласно критерию Юдена. Выполнен логистический регрессионный анализ с использованием l1-регуляризации. Для валидации модели использовали разделение исходной выборки на обучающую и тестовую в соотношении 9:1 соответственно.
Результаты. В исследование включено 143 пациента, которые были разделены на обучающую (n=128) и тестовую (n=15) выборки. Разработан прогностический алгоритм, представляющий диагностически значимый комплекс показателей используемой в настоящее время шкалы Weiss, с помощью которого диагностика осуществляется в 3 этапа. Данная мате- матическая модель показала 100% точность (95% ДИ: 96%-100%) на обучающей и тестовой выборке.
Заключение. Разработанный алгоритм позволит решить проблему субъективности и сложности в интерпретации некото- рых из критериев существующих алгоритмов диагностики. Новая модель уникальна тем, что в отличие от других позволяет верифицировать все морфологические варианты AKP.
Ключевые слова: адренокортикальные опухоли, стратификация риска, алгоритм, система, модель.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Урусова Л.С. - https://orcid.org/0000-0001-6891-0009
Пачуашвили Н.В. - https://orcid.org/0000-0002-8136-0117
Порубаева Э.Э. - https://orcid.org/0000-0002-2611-9320
Елфимова А.Р. - https://orcid.org/0000-0001-6935-3187
Бельцевич Д.Г. - https://orcid.org/0000-0001-7098-4584 Шевэ А. - https://orcid.org/0000-0001-5592-4794
Демура Т.А. - https://orcid.org/0000-0002-6946-6146
Мокрышева Н.Г. - https://orcid.org/0000-0002-9717-9742
Автор, ответственный за переписку: Порубаева Э.Э. - e-mail: porubaeva.erika@bk.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Урусова Л.С., Пачуашвили Н.В., Порубаева Э.Э., Елфимова А.Р., Бельцевич Д.Г., Шевэ А., Демура Т.А., Мокрышева Н.Г. Алгоритм морфологической оценки злокачественного потенциала адренокортикальных опухолей с использованием метода математического моделирования. Архив патологии. 2024;86(3):21-29. https://doi.org/10.17116/patol20248603121
The algorithm for morphological assessment of malignant potential of adrenocortical tumors using mathematical modeling method
L.S. URUSOVA1, N.V. PACHUASHVILI1, 2, E.E. PORUBAYEVA1, A.R. ELFIMOVA1, D.G. BELTSEVICH1, A. CHEVAIS1, T.A. DEMURA2, N.G. MOKRYSHEVA1
1Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia;
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
ABSTRACT
Objective. To develop the mathematical model with high sensitivity and specificity to assess the malignant potential of adrenal cortical tumors, which can be used to diagnose adrenocortical carcinoma (ACC) in adults.
Material and methods. Pathomorphological examination of surgical and consultative material of adrenocortical neoplasms was car- ried out. All cases were verified according to the WHO Classification of adrenal gland tumors (5th ed., 2022), the tumor’s histo- genesis was confirmed by immunohistochemical examination. Statistical analysis of the histological and immunohistochemical factors in terms of their value in relation to the diagnosis of ACC was carried out on Python 3.1 in the Google Colab environment. ROC analysis was used to identify critical values of predictors. The cut-off point was selected according to the Youden’s index. Logistic regression analysis using l1-regularisation was performed. To validate the model, the initial sample was divided into train- ing and test groups in the ratio of 9:1, respectively.
Results. The study included 143 patients divided into training (128 patients) and test (15 patients) samples. A prognostic algorithm was developed, which represent a diagnostically significant set of indicators of the currently used Weiss scale. The diagnosis is carried out in 3 stages. This mathematical model showed 100% accuracy (95% CI: 96-100%) on the training and test samples. Conclusion. The developed algorithm could solve the problem of subjectivity and complexity in the interpretation of some of the criteria of current diagnostic algorithms. The new model is unique in that, unlike others, it allows verification of all mor- phological variants of ACC.
Keywords: adrenocortical neoplasms, risk stratification, algorithm, system, model.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Urusova L.S. - https://orcid.org/0000-0001-6891-0009
Pachuashvili N.V. - https://orcid.org/0000-0002-8136-0117
Porubayeva E.E. - https://orcid.org/0000-0002-2611-9320
Elfimova A.R. - https://orcid.org/0000-0001-6935-3187
Beltsevich D.G. - https://orcid.org/0000-0001-7098-4584
Chevais A. - https://orcid.org/0000-0001-5592-4794
Demura T.A. - https://orcid.org/0000-0002-6946-6146
Mokrysheva N.G. - https://orcid.org/0000-0002-9717-9742
Corresponding author: Porubayeva E.E. - e-mail: porubaeva.erika@bk.ru
TO CITE THIS ARTICLE:
Urusova LS, Pachuashvili NV, Porubaeva EE, Elfimova AR, Beltsevich DG, Chevais A, Demura TA, Mokrysheva NG. The algorithm for morphological assessment of malignant potential of adrenocortical tumors using mathematical modeling method. Archive of Pathology = Arkhiv patologii. 2024;86(3):21-29. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol20248603121
Адренокортикальный рак (АКР) представляет собой редкую злокачественную эндокринную опухоль из кле- ток коры надпочечника. Частота этого заболевания со- ставляет 0,5-2 случая на 1 млн населения в год. АКР встречается в любом возрасте, но чаще в I и IV-V дека- дах жизни с гендерными отклонениями в сторону жен- ского пола, носит преимущественно спорадический ха- рактер, реже наблюдается в составе наследственных син- дромов [1, 2].
Адренокортикальный рак подразделяют на подтипы на основе цитоморфологических признаков. Выделяют классический, онкоцитарный, миксоидный и саркомато- идный гистологические варианты [3].
В последние годы АКР рассматривается как гетероген- ная группа заболеваний с различными патоморфологиче- скими и геномными особенностями, что обусловливает вариабельность клинической картины и прогноза для па- циентов [4]. Точная шкала для оценки злокачественно- го потенциала опухоли имеет крайне важное значение для принятия решения о назначении адъювантной тера- пии, определения особенностей последующего наблюде- ния за пациентом, а также для прогнозирования ближай- ших и отдаленных исходов [5].
Несмотря на то что АКР часто имеет клинически агрес- сивное течение, его дифференциальная диагностика с адре- нокортикальной аденомой (АКА) может вызывать трудно- сти особенно на ранней стадии высокодифференцирован- ной опухоли [6].
За последние десятилетия были усовершенствованы критерии выявления адренокортикальных новообразо- ваний, что несколько упростило дифференциальную ди- агностику AКP и АКА, однако диагностические ошибки
(как гипо-, так и гипердиагностика) встречаются в 10- 15% случаев [7].
В настоящее время не существует единого гистоло- гического критерия, позволяющего установить злокаче- ственный характер адренокортикальной опухоли. В по- следних клинических рекомендациях, разработанных со- вместно Европейским обществом эндокринологии (ESE) и Европейской рабочей группой по изучению опухолей надпочечников (ENSAT), система оценки Weiss рекомен- дуется в качестве предпочтительной системы для опре- деления злокачественного потенциала АКР у взрослых и на сегодняшний день является наиболее широко исполь- зуемой системой [8].
Цель исследования - разработать математическую модель с высокой чувствительностью и специфичностью для определения злокачественного потенциала опухолей коры надпочечников, которая может быть использована для диагностики AКP у взрослых.
Материал и методы
Всем пациентам была проведена адреналэктомия в НМИЦ эндокринологии Минздрава России, а также в других лечебных учреждениях. Выполняли патоморфо- логическое исследование операционного материала па- циентов, получивших лечение в НМИЦ эндокринологии Минздрава России, а также повторное патоморфологиче- ское исследование (пересмотр) консультативного матери- ала из других лечебных учреждений на базе отдела фун- даментальной патоморфологии ФГБУ «НМИЦ эндокри- нологии» Минздрава России. Исследование проводили в период с 2005 по 2022 г.
Морфологическое исследование. Гистологический ма- териал адренокортикальных опухолей, полученный в ходе хирургического лечения пациентов непосредственно в НМИЦ эндокринологии Минздрава РФ, фиксировали в 10% забуференном формалине, обрабатывали в аппара- те гистологической проводки фирмы Leica ASP200 и за- ливали в парафин, а при проведении оперативного ле- чения в другом стационаре материалы получали в виде готовых парафиновых блоков. Далее из блоков изготов- ливали парафиновые срезы толщиной 3 мкм на микро- томе Termo, наносили на предметные стекла, обработан- ные поли-L-лизином и подсушивали на нагревательном столике при 37 °С в течение 10 ч. Далее готовые серийные срезы окрашивали гематоксилином и эозином по стан- дартной методике. Все образцы опухолевой ткани вери- фицировали в соответствии с Классификацией опухолей надпочечников Всемирной организации здравоохране ния (5-е изд., 2022).
Иммуногистохимическое исследование проводили на ав- томатическом иммуногистостейнере Leica BOND II (Гер- мания) по стандартным протоколам, рекомендованным фирмой-производителем с использованием моноклональ- ных первичных антител к маркеру клеточной пролифе- рации Кі-67 (ACK02, Leica) и фосфогистону НЗ (РА0817, Leica). Подсчет индекса пролиферации Ki-67 выполня- ли по формуле: число окрашенных ядер/2000 клеток·100% в месте наибольшей экспрессии маркера («горячие точ- ки»). Подсчет фигур митоза проводили в 10 полях зрения при увеличении в 400 раз. Гистогенез новообразования под- тверждали с использованием моноклональных первичных антител к маркерам SF-1 (N1665, Perseus Proteomics), In- hibin (AlphaAB-1, Lab Vision), Melan-A (A103, Novocastra), Chromogranin A (DAK-A3, Dako).
Статистический анализ проводили на языке програм- мирования Python 3.1 в среде Google Colab. Для выявления критических значений предикторов использовали ROC- анализ. Отрезную точку выбирали согласно критерию Юде- на. Для построения многомерной модели использовали библиотеку scikit-learn 1.0.2 для языка Python. Логистиче- ский регрессионный анализ выполняли с использовани- ем l1-регуляризации, которая является эффективным ме- тодом выделения наиболее значимых признаков в модели.
Уравнение модели:
p=1/(1 +e-z), Z = B0 + B, X1 + B2, X2 + … + B, X,
где Z - зависимый бинарный признак, Х1 , … , X - незави- ☒ симые признаки, Во … , - коэффициенты.
Функция потерь для логистической регрессионной модели:
Loss_Function =logloss + 2,IIBIl,
где logloss - функция logloss; B - веса параметров; 21 - коэффициент LI-регуляризации; ||[B] - 11 - норма ве- сов; 1 - норма:
ΙΙβ= ΣΕ-1/β;1.
Для валидации полученной модели использовали раз- деление исходной выборки на обучающую и тестовую в со- отношении 9:1 соответственно. Используемые операцион- ные характеристики: диагностическая чувствительность (ДЧ), диагностическая специфичность (ДС), прогности- ческая ценность положительного результата (ПЦПР), про- гностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР).
Результаты
Размер выборки составил 143 пациента, которые были разделены на обучающую (n=128) и тестовую (n=15) вы- борки. Были проанализированы признаки с точки зре- ния их информативности в отношении диагностики АКР. На первом этапе был выделен следующий признак: размер опухоли более 10 см и/или масса опухоли более 200 г. При соответствии опухоли этим критериям в 100% случаев гистологический диагноз соответствовал АКР.
На втором этапе были проанализированы пациенты с отрицательным значением данного критерия, т.е. с раз- мером опухоли 10 см и менее и массой опухоли 200 г и ме- нее. Был выполнен ROC-анализ показателя Ki-67 (рис. 1).
AUC=0,987 (95% ДИ: 0,969-1,000; p<0,0001), что со- ответствует высокой диагностической эффективности дан- ного показателя. Согласно индексу Юдена, была выбрана отрезная точка Кі-67, равная 5%. Матрица классификации данной точки представлена в табл. 1.
Таким образом, у всех пациентов с Кі-67 менее 5% ги- стологический диагноз - АКА.
На следующем этапе был также выполнен ROC-анализ показателя Кі-67 для пациентов, у которых уровень Кі- 67 был более или равен 5% (рис. 2).
AUC=0,830 (95% ДИ: 0,696-0,964; p<0,0001), что со- ответствует удовлетворительной диагностической эффек- тивности данного показателя. Согласно индексу Юдена, была выбрана отрезная точка Ki-67, равная 11%. Матри- ца классификации данной точки представлена в табл. 2.
Заключительным этапом являлось построение мате- матической модели с целью дифференциальной диагно- стики АКР и АКА/ОНЗП у пациентов со значением Кі- 67 в интервале от 5 до 10 включительно. Использовали ло- гистический регрессионный анализ с l1-регуляризацией. Отклик - гистологический диагноз. Используемый на- бор предикторов:
1) размер образования (максимальный) - числовой параметр;
2) фосфогистон НЗ - числовой параметр;
3) Кі-67 - числовой параметр;
4) митозы - бинарный параметр в формате (1/0, что соответствует да/нет);
| Ki-67 | AKP | АКА / ОНЗП |
|---|---|---|
| 5% и более | 36 | 6 |
| Менее 5% | 0 | 53 |
Примечание. ОНЗП - опухоль с неопределенным злокачествен- ным потенциалом.
| Ki-67 | AKP | АКА / ОНЗП |
|---|---|---|
| 11% и более | 23 | 0 |
| Менее 11% | 13 | 6 |
ROC-анализ
1.0
0.8
Чувствительность
0.6
0.4
0.2
Ki-67 (AUC = 0.987)
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1-Специфичность
5) ядерный полиморфизм - бинарный параметр в фор- мате (1/0 - да/нет);
6) патологические митозы - бинарный параметр в формате (1/0 - да/нет);
7) инвазия в капсулу - бинарный параметр в форма- те (1/0 - да/нет);
8) диффузный рост - бинарный параметр в форма- те (1/0 - да/нет);
9) инвазия в синусоиды - бинарный параметр в фор- мате (1/0 - да/нет);
10) инвазия в вены - бинарный параметр в формате (1/0 - да/нет);
11) некрозы - бинарный параметр в формате (1/0 - да/нет);
12) эозинофильные клетки - бинарный параметр в формате (1/0 - да/нет).
В результате была получена регрессионная модель (p=0,0358):
Z =- 0,018.XDaMep + 0,278.XTO3-0,261.X
размер МИТОЗЫ ядерный полиморфизм
X патологические митозы ☒ инвазия в капсулу + 0,565.X + 0,297.
+ 0,816.X p=1/(1 +e-z).
некрозы’
Веса остальных параметров модели были равны 0, т.е. остальные признаки не учитывались при постановке диагноза. Характеристики включенных в модель параме- тров представлены в табл. 3.
Уравнение используется в диагностическом алгорит- ме следующим образом: значения параметров «размер опухоли», «митозы», «ядерный полиморфизм», «инвазия в капсулу», «некрозы» подставляются в уравнение моде- ли. На основании полученного результата делается про- гноз о принадлежности наблюдения к классу АКР или АКА. При значении p>0,5 гистологический диагноз будет соот- ветствовать AKP, при p<0,5 - АКА. Матрица классифика- ции модели представлена в табл. 4.
Таким образом, в диагностике АКР используется 8 па- раметров (рис. 3):
1) размер опухоли;
2) масса опухоли;
3) Ki-67;
ROC-анализ
1.0
0.8
Чувствительность
0.6
0.4
0.2
Ki-67 (AUC = 0.830)
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1-Специфичность
| Признак | p |
|---|---|
| Размер опухоли | 0,9674 |
| Митозы | <0,0001 |
| Ядерный полиморфизм | 0,2988 |
| Инвазия в капсулу | 0,0061 |
| Некрозы | 0,0219 |
| Результат модели | AKP | АКА / ОНЗП |
|---|---|---|
| AKP | 13 | 3 |
| AKA | 0 | 3 |
| Результат диагностики | AKP | АКА / ОНЗП |
|---|---|---|
| Обобщающая выборка: | ||
| AKP | 68 | 3 |
| AKA | 0 | 57 |
| Тестовая выборка: | ||
| AKP | 8 | 0 |
| AKA | 0 | 7 |
4) митозы;
5) ядерный полиморфизм;
6) патологические митозы;
7) инвазия в капсулу;
8) некрозы.
+
D
a/a
б/b
в/с
г/d
д/е
e/f
а - некрозы: адренокортикальный рак с мультифокальными некрозами (географические некрозы (стрелка); б - ядерный полимор- физм: опухоль состоит из средних и крупных клеток с умеренной и обильной эозинофильной цитоплазмой, округлых, вытянутых и угло- ватых гиперхромных ядер с зернистым хроматином, видимыми множественными ядрышками, отмечаются заметно увеличенные мно- гоядерные клетки (стрелка). Часть клеток с выраженным полиморфизмом; в - инвазия в капсулу: адренокортикальный рак с призна- ками инвазии в псевдокапсулу (стрелка); г - патологические митозы (стрелка); д - индекс Ki-67, выраженная экспрессия, высокий индекс пролиферативной активности; е - иммуногистохимическое окрашивание с антителами к фосфогистону НЗ (РННЗ) для опре- деления количества митотически активных клеток в опухоли (стрелки).
а-г - окраска гематоксилином и эозином; д, е - иммуногистохимическая реакция.
Fig. 3. Morphological and immunohistochemical parameters used in the diagnostics of adrenocortical carcinoma.
a - necroses: adrenocortical carcinoma with multifocal necroses (geographic necroses) (arrow); b - nuclear polymorphism: the tumor consists of medium to large cells with moderate to abundant eosinophilic cytoplasm, round, elongated and angular hyperchromic nuclei with granular chro- matin, visible multiple nucleoli, markedly enlarged multinucleated cells are noted (arrow). Some cells with pronounced polymorphism; c - inva- sion of the capsule: adrenocortical carcinoma with invasion into the pseudocapsule (arrow); d - atypical mitoses; e - Ki-67 index: marked expres- sion, high proliferative activity index; f - immunohistochemical staining with antibodies to phosphohistone H3 (PHH3), to determine the num- ber of mitotically active cells in the tumor (arrows).
a-d - H&E, e, f - immunohistochemical reaction.
Диагностика осуществляется в 3 этапа (рис. 4):
1) размер более 10 см и/или масса более 200 г - диа- гноз: АКР;
2) Кі-67 менее 5% - диагноз: АКА,
Кі-67 11% и более - диагноз: АКР;
3) Ki-67 = 5-10%.
Z =- 0,018.XDaMep + 0,278.XMITOTH -0,261.X размер
ядерный полиморфизм + 0,816.X + 0,565.X + 0,297.X патологические митозы инвазия в капсулу некрозы” p=1/(1+e-z),
р>0,5 - диагноз: AKP,
р<0,5 - диагноз: АКА.
Итоговая матрица классификации представлена в табл. 5. Операционные характеристики тестовой выборки: ДЧ = 100%,
ДС = 100%, ПЦПР = 100%, ПЦОР = 100%.
Ниже приведены примеры использования новой шка- лы для диагностики опухолей надпочечников. Результаты
| Показатель | Наблюдение | |||
|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Размер опухоли, см | 3,7 | 6,7 | 4,0 | 5,0 |
| Масса, г | 40 | 70 | 30 | 40 |
| Ki-67,% | 10 | 15 | 10 | 6 |
| Митозы | Нет | Да | Нет | Нет |
| Ядерный полиморфизм | » | Нет | » | Да |
| Патологические митозы | » | Да | Да | Нет |
| Инвазия в капсулу | » | » | » | » |
| Некрозы | Да | » | Нет | » |
| Диффузный рост | Нет | Нет | Да | » |
| Инвазия в синусоиды | » | » | Нет | » |
| Инвазия в вены | » | » | » | » |
| Эозинофильные клетки | » | Да | Да | >> |
| Weiss/Lin-Weiss-Bisceglia | 1 малый критерий | 5 | 1 большой и 1 малый критерии | 1 |
| Диагноз в соответствии | ОНЗП | AKP, миксоидный вариант | АКР, онкоцитарный вариант | AKA |
| c Weiss/Lin-Weiss-Bisceglia | ||||
| Диагноз в соответствии с новой шкалой | AKP | AKP | AKP | AKA |
Размер >10 см и/или масса > 200 г
Нет
Да
Ki-67
AKP
< 5%
5-10%
АКА
Z =- 0,018*X размер
+ 0,278*X
митозы
-0,261*X
ядерный
полиморфизм
0,297*X
патологические митозы
+ 0,816*X
> 10%
капсулу
+ 0,565*X
инвазия в
некрозы
p=1/(1+e-z)
АКР
< 0,5
2 0,5
АКА
AKP
патолого-анатомического исследования и оценки злокаче- ственного потенциала опухолей с использованием разных шкал представлены в табл. 6.
Наблюдение 1. Пациентка Л., 66 лет. Обратилась с жа- лобами на эпизоды повышения АД до 200/120 мм рт.ст., общую слабость и повышенную утомляемость. При обсле- довании по данным УЗИ выявлено образование в области левого надпочечника.
По данным МСКТ выявлено солидное образование левого надпочечника максимальным диаметром 37 мм, нативной плотностью 25-35 HU. В сыворотке кро- ви альдостерон 120 пг/мл, ренин 0,22 мкМЕ/мл, АРС (альдостерон-рениновое соотношение) 545 (до 300). В суточной порции мочи метилированные катехолами-
ны в норме. При обследовании в динамике альдостерон 218 (менее 199) пг/мл, ренин 1,566 (2,79-61,83) мкМЕ/мл, АРС 139 (до 100), кортизол при ночном подавляю- щем тесте с 1 мг дексаметазона 2 мкг/дл, АКТГ утром 8,9 (7,2-63,3) пг/мл.
При проведении ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой выявлена гиперфиксация радиофармпрепарата образовани- ем левого надпочечника, SUVmax 21,33. Установлен пред- варительный диагноз - ОНЗП.
Пациентке была проведена плановая эндоскопиче- ская левосторонняя адреналэктомия. В январе 2023 г. ди- агностировано распространение опухолевого процесса - локорегионарный рецидив. Безрецидивная выживаемость составила 12 мес.
Наблюдение 2. Пациентка П., 58 лет. Обратилась с жа- лобами на эпизоды повышения АД до 180/120 мм рт.ст. Со слов пациентки, в 2012 г. впервые диагностировано об- разование в левом надпочечнике размером 27х15х 17 мм.
По данным МСКТ от 2018 г. в левом надпочечнике об- разование размером 67х46х46 мм, овоидной формы, на- тивной плотностью 39-57 HU.
По результатам гормонального обследования опухоль с признаками гормональной активности (гиперкортицизм): кортизол 375,7 нмоль/л, АКТГ 4,1 (6-58) пмоль/л, альдосте- рон 130,7 (менее 199) пг/мл, ренин 3,9 (2,79-61,83) мкМЕ/мл.
Учитывая высокий злокачественный потенциал об- разования в проекции левого надпочечника, выполнено плановое хирургическое лечение в объеме левосторонней адреналэктомии.
На данный момент пациентка без признаков прогрес- сирования заболевания, безрецидивная и общая выжива- емость составляют 15 мес.
Наблюдение 3. Пациентка С., 53 года. При обследова- нии в мае 2015 г. по данным УЗИ было найдено образова- ние правого надпочечника размером около 44 мм, при по- вторном исследовании в мае 2016 г. - образование разме- ром 58 мм.
Проведена дополнительно МСКТ, по результатам ко- торой установлено образование в правом надпочечнике размером 67х43х 35 мм, плотность образования до внутри- венного введения контраста 38-56 ед. Н, после - в арте- риальную фазу +43-70 ед. Н, в венозную фазу +55-100 ед. Н. По результатам обследования данных в пользу гормо- нальной активности не получено.
Пациентке поставлен предварительный диагноз: «ОНЗП». Выполнено хирургическое лечение в объеме пра- восторонней адреналэктомии.
Безрецидивная и общая выживаемость пациентки со- ставили 13 и 37 мес. соответственно, установлен систем- ный рецидив, пациентка умерла.
Наблюдение 4. Пациентка Ю., 49 лет. Предъявляла жа- лобы на повышение АД до 280/160 мм рт.ст. на фоне посто- янной многокомпонентной антигипертензивной терапии, боль в спине с иррадиацией в нижние конечности, выра- женную слабость, увеличение массы тела на 12 кг за по- следние 3 мес.
По данным лабораторных исследований: альдостерон 644 (менее 199) пг/мл, ренин 1,67 (2,79-61,83) мкМЕ/мл, кортизол крови 1351,89 нмоль/л, АКТГ 24,8 (6-58) пмоль/л. По данным МСКТ в левом надпочечнике образование размером 53х27х21 мм, нативная плотность 32-52 HU.
Выполнено хирургическое лечение в объеме левосто- ронней адреналэктомии с опухолью.
Обсуждение
В 1984 г. Louis Weiss предложил систему гистопатоло- гической классификации опухолей коры надпочечников, основанную на 9 критериях, каждый из которых оценива- ется в 1 балл [9, 10]. Если при оценке опухоли по данной системе сумма баллов составляет более 3, то подтверждает- ся ее злокачественный потенциал и выставляется диагноз: «АКР». В подавляющем большинстве АКА параметры шка- лы Weiss не обнаруживаются, тогда как в большинстве слу- чаев при АКР отмечают 6 баллов и более, что однозначно указывает на злокачественный характер АКР [11]. Ново- образования коры надпочечников, в которых выявляется только 1-2 балла по шкале Weiss (примерно 10% случаев),
представляют собой ОНЗП. На данном этапе определе- ние клинического течения таких опухолей является нере- шенной проблемой, что ставит под сомнение надежность системы Weiss и подчеркивает необходимость более одно- значной шкалы для верификации АКР.
Воспроизводимость шкалы разными врачами-пато- логоанатомами является еще одним фактором, влияю- щим на диагностическую эффективность системы Weiss, поскольку определение некоторых признаков, а именно диффузный рост, синусоидальная и сосудистая инвазия, является весьма субъективным [12]. Являющаяся стандар- том диагностики система Weiss не может считаться универ- сальной, так как для специфических гистологических ва- риантов требуются дополнительные алгоритмы. Так, не- которые параметры системы Weiss (например, отсутствие диффузного роста, ядерная атипия или инвазия в лимфа- тические сосуды) трудно оценить в случае миксоидного ги- стологического подтипа [13, 14]. Это может привести к не- дооценке злокачественного потенциала новообразований.
С учетом того что онкоцитарные новообразования со- стоят из клеток с эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерным полиморфизмом и почти всегда с диффузным ха- рактером роста, в случае онкоцитарного варианта AKР ди- агностическая шкала Weiss не применяется. Для оценки злокачественности онкоцитарных вариантов новообразо- ваний коры надпочечников была разработана система Lin- Weiss-Bisceglia [15]. Для применения этой системы класси- фикации важно, чтобы онкоцитарные опухоли были точно идентифицированы, а именно более 90% объема опухоли должно состоять из онкоцитов [16-18].
Обновленная Классификация Всемирной организа- ции здравоохранения 2022 г. также предлагает использо- вать другие многопараметрические диагностические ал- горитмы для морфологического исследования новообра- зований коры надпочечников у взрослых. К ним относятся ретикулиновый алгоритм [19] и шкала Хельсинки [20], ко- торые, согласно данным литературы, могут использовать- ся для классических, онкоцитарных и миксоидных вари- антов новообразований. Среди всех предложенных систем оценки, по последним данным, шкала Хельсинки являет- ся наиболее надежной [21].
Подробная характеристика вышеупомянутых систем оценки злокачественного потенциала опухолей коры над- почечника представлена в опубликованной ранее статье, посвященной морфологической характеристике и клас- сификации адренокортикального рака [22].
Разработанный способ включает определение ком- плекса 8 диагностически значимых показателей: размер опухоли (в см), масса опухоли (в г), индекс пролифератив- ной активности Ki-67 (в %), наличие/отсутствие митозов, ядерного полиморфизма, патологических митозов, инвазии в капсулу, некрозов. На основании полученных данных вы- числяют вероятность развития АКР по формулам в 3 этапа.
Разработанная система представляет диагностически значимый комплекс показателей, учитывающий меньшее количество критериев из используемой в настоящее время шкалы Weiss. Данный диагностический алгоритм является высокоточным (общая точность 100% (95% ДИ: 96-100%). Его главным преимуществом является универсальность применения для всех морфологических вариантов АКР у взрослых пациентов, что отличает этот способ от извест- ных решений. Немаловажно и то, что он применим в обыч- ных условиях лабораторий патоморфологии медицин- ских учреждений, т.е. не требует каких-либо показателей,
ЭНЦ
Размер опухоли
6
CM
Ф
10
20
10
45
.
Масса опухоли
94
r
@
400
1200
1100
2400
$000
Ki-67
7 %
20
40
60
100
☐ Митозы
☐ Ядерный полиморфизм
☐ Патологические митозы
☐ Инвазия в капсулу
☐ Некрозы
Диагноз
Адренокортикальный рак
Рассчитать заново
которые не оцениваются при рутинном исследовании ги- стологического материала.
Предложенная математическая модель также позволя- ет решить проблему дифференциальной диагностики ново- образований с уровнем экспрессии маркера пролифератив- ной активности Ki-67 5-10%, которые при использовании рутинных методов оценки злокачественного потенциала, как правило, попадают в категорию ОНЗП. Данная фор- мула позволяет разделить опухоли на аденомы (при полу- чении показателя p<0,5) и карциномы (при р>0,5). Для об- легчения использования алгоритма был разработан каль- кулятор, который на момент публикации данной статьи проходит валидацию (рис. 5).
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Chandrasekar T, Goldberg H, Klaassen Z, Wallis CJD, Woon DTS, Herrera-Caceres JO, Kulkarni GS, Fleshner NE. The who, when, and why of primary adrenal malignancies: insights into the epide- miology of a rare clinical entity. Cancer. 2019; 125(7):1050-1059. https://doi.org/10.1002/cncr.31916
2. Sharma E, Dahal S, Sharma P, Bhandari A, Gupta V, Amgai B, Dahal S. The characteristics and trends in adrenocortical carci- noma: a United States population based study. J Clin Med Res. 2018; 10(8):636-640.
https://doi.org/10.14740/jocmr3503w
3. Mete O, Erickson LA, Juhlin CC, Krijger RR, Sasano H, Volante M, Papotti MG. Overview of the 2022 WHO Classification of Ad- renal Cortical Tumors. Endocr Pathol. 2022;33(1):155-196. https://doi.org/10.1007/s12022-022-09710-8
4. Ткачук А.В., Тертычный А.С., Бельцевич Д.Г., Рослякова А.А., Белоусов П.В., Селиванова Л.С. Адренокортикальный рак: морфологические варианты, иммуногистохимическая харак- теристика. Архив патологии. 2021;83(2): 10-18.
Tkachuk AV, Tertychnyi AS, Bel’tsevich DG, Roslyakova AA, Be- lousov PV, Selivanova LS. Adrenocortical cancer: morphological
Стоит отметить, что выявлено 3 ложноположитель- ных результата (отнесение к АКР), однако 3-й пациент- ке поставлен диагноз «ОНЗП». Следовательно, считать это ошибкой диагностики неверно, так как указанная груп- па больных требует динамического мониторинга с целью определения окончательного диагноза. Более того, в од- ном из этих случаев выявлен локорегионарный рецидив, что подтверждает предполагаемое злокачественное тече- ние заболевания в соответствии с реклассификацией по но- вой системе.
Заключение
Таким образом, в отношении больных с верифициро- ванным гистологическим диагнозом разработанная мате- матическая модель показала 100% точность на обучающей и тестовой выборке. Применение новой модели позволит решить проблему субъективности и сложности в интерпре- тации некоторых из критериев алгоритмов диагностики, используемых в клинической практике в настоящее вре- мя. Новая модель уникальна тем, что в отличие от других позволяет верифицировать все морфологические вариан- ты АКР. Применение новой системы позволит усовершен- ствовать и стандартизировать дифференциальную диагно- стику адренокортикальных опухолей.
Участие авторов
Концепция и дизайн исследования - Л.С. Урусова, А.Р. Елфимова, Н.Г. Мокрышева
Сбор и обработка материала - Л.С. Урусова, Н.В. Па- чуашвили, Э.Э. Порубаева, А. Шевэ Статистическая обработка данных - Л.С. Урусова, А.Р. Елфимова
Э.Э. Порубаева Написание текста - Л.С. Урусова, Н.В. Пачуашвили,
Редактирование - Л.С. Урусова, А. Шевэ, Д.Г. Бель- цевич, Т.А. Демура, Н.Г. Мокрышева
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.
variants, immunohistochemical characteristics. Arkhiv Patologii. 2021;83(2):10-18. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol20218302110
5. Clay MR, Pinto EM, Fishbein L, Else T, Kiseljak-Vassiliades K. Pathological and genetic stratification for management of adreno- cortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2022; 107(4):1159-1169. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab866
6. Erickson LA. Challenges in surgical pathology of adrenocortical tumours. Histopathology. 2018;72(1):82-96. https://doi.org/10.1111/his.13255
7. Gambella A, Volante M, Papotti M. Histopathologic features of adrenal cortical carcinoma. Adv Anat Pathol. 2023;30(1):34-46. https://doi.org/10.1097/PAP.0000000000000363
8. Fassnacht M, Dekkers O, Else T, Baudin E, Berruti A, Krijger R, Haak HR, Mihai R, Assie G, Terzolo M. European Society of En- docrinology Clinical Practice Guidelines on the management of ad- renocortical carcinoma in adults, in collaboration with the Euro- pean Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2018;179(4):G1-G46.
https://doi.org/10.1530/EJE-18-0608
9. Weiss LM. Comparative histologic study of 43 metastasizing and nonmetastasizing adrenocortical tumors. Am J Surg Pathol. 1984;8(3); 163-169. https://doi.org/10.1097/00000478-198403000-00001
10. Weiss LM, Medeiros LJ, Vickery AL Jr. Pathologic features of prog- nostic significance in adrenocortical carcinoma. Am J Surg Pathol. 1989;13(3):202-206. https://doi.org/10.1097/00000478-198903000-00004
11. Bellantone R, Ferrante A, Boscherini M, Lombardi CP, Crucitti P, Crucitti F, Favia G, Borrelli D, Boffi L, Capussotti L, et al. Role of reoperation in recurrence of adrenal cortical carcinoma: results from 188 cases collected in the Italian National Registry for adre- nal cortical carcinoma. Surgery. 1997;122(6):1212-1218. https://doi.org/10.1016/s0039-6060(97)90229-4
12. Wong CL, Fok CK, Chan YK, Tam VH, Fung LM. Was it an ad- renocortical adenoma or an adrenocortical carcinoma? Limitation of the Weiss Scoring System in determining the malignant poten- tial of adrenocortical tumor: report on two cases. Case Rep Endo- crinol. 2022;2022:7395050. https://doi.org/10.1155/2022/7395050
13. Jeremie G, Lifante JC, Chazot FB, Sajous C, Raymond P, De- caussin-Petrucci M. Carcinome corticosurrénalien variante myxo- ïde : aspects clinico-pathologiques et immunohistochimiques d’une variante rare et aggressive [Myxoid variant of adrenocortical carci- noma]. Ann Pathol. 2021;41(2):186-191. (In French). https://doi.org/10.1016/j.annpat.2020.12.010
14. Hsieh MS, Chen JH, Lin LW. Myxoid adrenal cortical carcinoma presenting as primary hyperaldosteronism: case report and review of the literature. Int J Surg Pathol. 2011; 19(6):803-807. https://doi.org/10.1177/1066896909356925
15. Bisceglia M, Ludovico O, Di Mattia A, Ben-Dor D, Sandbank J, Pasquinelli G, Lau SK, Weiss LM. Adrenocortical oncocytic tumors: report of 10 cases and review of the literature. Int J Surg Pathol. 2004;12(3):231-243. https://doi.org/10.1177/106689690401200304
16. Chang A, Harawi SJ. Oncocytes, oncocytosis, and oncocytic tu- mors. Pathol Annu. 1992;27(Pt. 1):263-304.
17. Селиванова Л.С., Абдулхабирова Ф.М., Воронкова И.А., Куз- нецов Н.С., Трошина Е.А., Райхман А.О., Бирг Т.М., Тертыч- ный А.С. Онкоцитарная адренокортикальная опухоль надпо- чечника. Архив патологии. 2015;77(1):55-59.
Selivanova LS, Abdulkhabirova FM, Voronkova IA, Kuznetsov NS, Troshina EA, Raïkhman AO, Birg TM, Tertychnyi AS. Adrenocor- tical oncocytoma. Arkhiv Patologii. 2015;77(1):55-59. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol201577155-
18. Селиванова Л.С., Рослякова А.А., Коваленко Ю.А., Боголю- бова А.В., Тертычный А.С., Бельцевич Д.Г., Абросимов А.Ю., Мельниченко Г.А. Современные критерии диагностики адре- нокортикального рака. Архив патологии. 2019;81(3):66-73. Selivanova LS, Roslyakova AA, Kovalenko YuA, Bogolyubova AV, Tertychnyi AS, Bel’tsevich DG, Abrosimov AYu, Mel’nichen- ko GA. Sovremennye kriterii diagnostiki adrenokortikal’nogo raka. Arkhiv Patologii. 2019;81(3):66-73. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol20198103166
19. Mete O, Gucer H, Kefeli M, Asa SL. Diagnostic and prognos- tic biomarkers of adrenal cortical carcinoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(2):201-213. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000943
20. Pennanen M, Heiskanen I, Sane T, Remes S, Mustonen H, Ha- glund C, Arola J. Helsinki score - a novel model for predic- tion of metastases in adrenocortical carcinomas. Hum Pathol. 2015;46(3):404-410. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2014.11.015
21. Minner S, Schreiner J, Saeger W. Adrenal cancer: relevance of different grading systems and subtypes. Clin Transl Oncol. 2021;23(7):1350-1357. https://doi.org/10.1007/s12094-020-02524-2
2. Урусова Л.С., Клецкая И.С., Порубаева Э.Э., Бельцевич Д.Г. Адренокортикальный рак: современные представления о мор- фологической диагностике и классификации. Архив патоло- 2uu. 2023;85(4):32-38.
Urusova LS, Kletskaya IS, Porubaeva EE, Bel’tsevich DG. Adre- nocortikalnyi rak: sovremennye predstavleniya o morphologich- eskoi diagnostike i klassifikatsii. Arkhiv Patologii. 2023;85(4):32- 38. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/patol20238504132
Поступила 21.12.2023 Received 21.12.2023 Принята в печать 28.02.2024 Accepted 28.02.2024