Innere Medizin 2024 . 65:632-641 https://doi.org/10.1007/s00108-024-01727-x
Angenommen: 15. Mai 2024 Online publiziert: 12. Juni 2024
@ The Author(s), under exclusive licence to Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2024
Redaktion Dagmar Führer, Essen Martin Reincke, München
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Nebennierentumoren - aktuelle Standards im klinischen Management
Carmina Teresa Fuß · Felix Megerle · Martin Fassnacht Medizinische Klinik und Poliklinik I, Lehrstuhl für Endokrinologie und Diabetologie, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland
In diesem Beitrag
- Nebenniereninzidentalom Hintergrund · Diagnostik
- Nebennierenkarzinom Hintergrund . Diagnostik . Therapie
- Phaochromozytom Hintergrund . Diagnostik . Therapie . Nachsorge
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Zusammenfassung
Nebennierentumoren gehören zu den häufigsten Tumoren beim Menschen. Am häufigsten fallen sie zufällig im Rahmen einer abdominellen Bildgebung aus anderen Gründen oder durch klinische Symptome auf (beispielsweise Conn- oder Cushing-Syndrom, Phäochromozytom oder Androgenexzess). Zwar sind über 80 % der Nebennierentumoren gutartig, diese gehen aber bei Hormonexzess mit einer deutlich erhöhten Morbidität einher. Beim hochmalignen Nebennierenkarzinom ist eine frühzeitige Diagnose prognostisch besonders relevant. In der vorliegenden Übersichtsarbeit stellen wir deshalb das diagnostische Vorgehen bei den sogenannten Nebenniereninzidentalomen vor und geben Empfehlungen zum Management von Nebennierenkarzinomen und Phäochromozytomen/Paragangliomen (PPGL). In der Primärdiagnostik ist bei allen Nebennierentumoren eine suffiziente Hormondiagnostik erforderlich, da nur so alle Patientinnen mit relevantem Hormonexzess identifiziert werden. Die Bildgebung hat sich in den letzten Jahren zunehmend verbessert und lässt in den meisten Fällen eine sichere Beurteilung der Dignität des Tumors zu. Bildgebung der ersten Wahl ist die native Computertomographie (CT), während Magnetresonanztomographie (MRT) und Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie/Computertomographie (FDG- PET/CT) Spezialsituationen vorbehalten sind, da die Datenlage zu diesen Verfahren limitierter ist. Die Therapie des Nebennierenkarzinoms und der PPGL ist komplex und erfolgt interdisziplinär an hierfür spezialisierten Zentren. Bei lokalisierten Erkrankungen ist die Operation die einzige Möglichkeit der Heilung. Beim Nebennierenkarzinom gibt es inzwischen klare Empfehlungen zu einer individualisierten adjuvanten Therapie. Bei metastasierter Erkrankung ist Mitotan mit oder ohne platinhaltige Chemotherapie der Standard. Weitere Therapielinien sind mit einem Referenzzentrum abzusprechen. Über 35 % der PPGL weisen eine Keimbahnmutation auf, sodass eine humangenetische Diagnostik angeboten werden soll. Bei metastasierten PPGL wird individuell zwischen „active surveillance“, Radionuklidtherapie, Behandlung mit Sunitinib oder Chemotherapie entschieden.
Schlüsselwörter
Nebenniereninzidentalom · Phäochromozytom · Paragangliom · Nebennierenkarzinom · Milde autonome Kortisolsekretion
Tumoren der Nebenniere entstehen pri- mär aus Zellen der Nebennierenrinde (Adenome oder Karzinome) oder des Nebennierenmarks (Phäochromozytome), aber es gibt auch zahlreiche andere En- titäten wie beispielsweise Myelolipome,
Lymphome oder Metastasen extraad- renaler Malignome. Insgesamt gehören Nebennierentumoren zu den häufigsten Tumoren beim Menschen, wobei der bei Weitem größte Teil benigne ist. Sowohl hormonproduzierende als auch maligne
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Klinische Untersuchung (Ausschluss eines mani- festen Cushing-Syndroms und Androgenexzesses)
Immer 1mg-Dexamethason- Hemmtest sowie Metanephrine im Plasma (oder 24h-Urin)
Aldosteron-Renin-Quotient (nur bei Hypertonie und/oder Hypokaliämie)
Sexualhormone und Steroidvorläufer nur bei V.a. Androgenexzess bzw. Nebennierenkarzinom
Abb. 1 4 Klinische und laborchemi- sche Diagnostik bei Nebenniereninzi- dentalom
Tumoren gehen mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einher, sodass eine frühzeitige Diagnosestellung essen- ziell ist. In der vorliegenden Übersichtsar- beiten fokussieren wir auf die Abklärung der häufigen Nebenniereninzidentalome sowie der schwierig zu behandelnden Nebennierenkarzinome und Phäochro- mozytome.
Nebenniereninzidentalom Hintergrund
Nebenniereninzidentalome sind adrenale Raumforderungen, die als Zufallsbefund in einer für einen anderen Zweck erfolg- ten Bildgebung auffallen. Damit sind sie zahlenmäßig der häufigste pathologische Befund an der Nebenniere; aufgrund der insgesamt steigenden Anzahl an Bildge- bungen bei Patientinnen über 50 Jahre liegen sie klar im einstelligen Prozentbe- reich. Allerdings ist „Inzidentalom“ keine Diagnose und es sollte Ziel der Diagnostik sein, eine belastbare Diagnose zu stellen, beispielsweise die eines hormoninaktiven Nebennierenadenoms. Bisherige Studien zur Prävalenz des Inzidentaloms waren fast ausschließlich Untersuchungen an Patient Innen, die eine Bildgebung aus medizi- nischem Anlass erhalten hatten. Im Jahr 2022 wurde eine große Studie aus Chi- na publiziert, bei der 25.356 Teilnehmer Innen eines „Gesundheitschecks“ unter an- derem mittels Computertomographie (CT) untersucht wurden [1]. Es wurden 351
Nebennierentumoren über 1 cm gefunden (1,4%). In der Gruppe der 18- bis 25-Jähri- gen war die Prävalenz erwartungsgemäß mit 0,2 % sehr niedrig und nahm dann kon- tinuierlich mit steigendem Alter zu (65- bis 78-Jährige: 3,2 %).
»> „Inzidentalom“ ist noch keine Diagnose
Um die relevanten Fragen zur Dignität und Hormonaktivität möglichst evidenzbasiert zu beantworten, wurde im Jahr 2023 die in- ternationale Leitlinie der European Society of Endocrinology (ESE) und des European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT) in aktualisierter Version veröffent- licht [2]. Die wahrscheinlich wichtigste Ein- zelempfehlung der insgesamt 49 Empfeh- lungen ist gleich die erste, in der festge- halten wird, dass alle Fälle von Neben- niereninzidentalomen zumindest dann in einem multidisziplinären Team („Tumor- board”) diskutiert werden sollten, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
- Maligner Tumor kann in Bildgebung nicht eindeutig ausgeschlossen wer- den
- Autonomer Hormonexzess
- Tumorwachstum im Verlauf
- Operation aus welchen Gründen auch immer erwogen
Ein solches Tumorboard ist aber nur dann wirklich zielführend, wenn daran Kolleg Innen mit ausreichender Erfahrung mit Nebennierentumoren zumindest aus fol-
genden Disziplinen teilnehmen: Chirurgie, Endokrinologie und Radiologie.
Diagnostik
Der diagnostische Algorithmus beinhaltet eine klinische, laborchemische und bildge- bende Diagnostik. Die klinische Untersu- chung dient dem Ausschluss bzw. Nach- weis eines Cushing-Syndroms und eines (sehr seltenen) adrenalen Androgenexzes- ses. Immer erfolgen sollte ein 1 mg-De- xamethason-Hemmtest sowie die Bestim- mung der Metanephrine im Plasma (oder wenn nicht verfügbar im 24 h-Urin). Bei Hypertonie und/oder Hypokaliämie sollte der Aldosteron-Renin-Quotient bestimmt werden. Im Falle eines klinisch vermuteten Androgenexzesses bzw. eines Nebennie- renkarzinoms sollten darüber hinaus Sexu- alhormone und Steroidvorläufer bestimmt werden (a Abb. 1).
>> Als Bildgebungsverfahren am besten validiert ist die native CT mit Bestimmung der „Hounsfield units“
In den letzten Jahren hat sich die Daten- lage zur Bildgebung deutlich verbessert, sodass in der neuen Leitlinie konkretere Empfehlungen gegeben werden konnten [2]. Das am besten validierte Bildge- bungsverfahren ist die native CT mit Bestimmung der „Hounsfield units“ (HU). Bei Befunden mit HU ≤ 10 ist unabhängig von der Größe keine weitere Bildgebung notwendig, da die Tumoren als klar benig- ne einzustufen sind. Alle anderen Befunde werden in Subgruppen eingeteilt, um sie bezüglich des Risikos einer Malignität zu unterscheiden. Da das Malignitätsrisiko in der Gruppe der homogenen Tumo- ren <4cm mit HU zwischen 11 und 20 deutlich unter 10% liegt, wird hier emp- fohlen, zeitnah eine Zweitbildgebung (Fluordesoxyglukose-Positronenemissi- onstomographie/Computertomographie [FDG-PET/CT], Magnetresonanztomogra- phie [MRT] mit „chemical shift“, Wash-out- CT) durchzuführen, um dann bei benig- nem Befund idealerweise den Fall ohne jegliche Folgebildgebung ad acta legen zu können. Im Gegensatz dazu liegt das Risiko eines bösartigen Tumors in der Gruppe mit ≥4cm und HU >20 wahr- scheinlich bei bis zu 50 %, sodass hier die
Schwerpunkt
Bildgebung
Native CT mit Nachweis Nebenniereninzidentalom
Radiologische Befundung
Homogen, HU 11-20 und Größe ≥4 cm oder homogen, HU >20, Größe <4 cm oder heterogen, Größe <4 cm
Homogen, HU ≤ 10, jede Größe
Homogen, HU 11-20, Größe <4 cm
Homogen, HU >20 und Größe >4 cm oder heterogen und Größe >4 cm
Keine weitere Bildgebung
Ergänzende Bildgebung oder bildgebende Verlaufskontrolle (12 Monate)
Prozedere
Tumorboard, zeitnahe ergänzende Bildgebung erwägen (oder direkte Op.)
Tumorboard, zeitnahe Op. erwägen (oder ergänzende Bildgebung)
Weiterhin unklarer Befund in ergänzender Bildgebung
Falls keine Op. erfolgt
Follow-up
Erneute Bildgebung in 6-12 Monaten
Erneute Bildgebung in 6-12 Monaten
Empfehlung lautet, direkt eine Operati- on anzustreben und zuvor nur noch ein komplettes Tumorstaging durchzuführen. Bei den Tumoren dazwischen ist ein in- dividuelles Vorgehen mit einer raschen Tumorboard-Entscheidung anzustreben (a Abb. 2).
Während die klinische Konsequenz (Operationsempfehlung) bei der Diagnose Phäochromozytom bzw. primärer Hyper- aldosteronismus sehr eindeutig ist, ist die Datenlage bei einem pathologischen Dexamethasontest deutlich komplexer. In drei großen Kohortenstudien unter Einschluss von insgesamt etwa 6000 Pa- tientInnen mit Nebenniereninzidentalom konnte eine klare Assoziation zwischen pathologisch erhöhtem Kortisol im 1 mg- Dexamethason-Test und einer erhöhten kardiometabolischen Morbidität, aber auch Mortalität gezeigt werden [3-5]. Dies bestätigte sich dann auch in einer formalen Metaanalyse mit etwa 10.000 Fällen, die im Rahmen der Leitlinienaktua- lisierung durchgeführt wurde [6]. Zur Ver-
einheitlichung der Nomenklatur wird ein Kortisolspiegel > 1,8 µg/dl (> 50 nmol/l) nach 1 mg Dexamethason bei Patient Innen ohne Hinweise auf ein manifestes Cushing-Syndrom als „milde autonome Kortisolsekretion“ (MACS) bezeichnet. In einer 2022 publizierten prospektiven, ran- domisierten Studie aus Italien wurden PatientInnen mit einem Kortisolwert nach 1 mg Dexamethason zwischen 1,8 µg/dl und 5 µg/dl zwischen Adrenalektomie und medikamentöser Therapie randomisiert. Im Endeffekt konnten 25 PatientInnen in der Operationsgruppe und 30 in der konservativen Gruppe ausgewertet wer- den. Nach der Operation verbesserte sich der Blutdruck bei 68% und die Gluko- sestoffwechsellage bei 28% der Patient Innen, während dies nur bei 13% bzw. 3 % im konservativen Arm der Fall war [7]. Ganz aktuell ist nun noch eine randomi- sierte Studie aus Südkorea veröffentlicht worden, die bei 132 Patientinnen mit Nebenniereninzidentalom ohne klinische Cushing-Stigmata und mit einem Korti-
solwert nach 1 mg Dexamethason von über 1,8 µg/dl zu ähnlichen Ergebnissen kommt [8].
Trotz der methodischen Schwächen der großen Kohortenstudien und der kleinen randomisierten Studien hat sich das Leit- linien-Panel 2023 bezüglich einer Opera- tion als Therapie offener gezeigt als 2016, aber dennoch keine Pauschalempfehlung ausgesprochen. Aktuell spricht vieles da- für, dass ein Teil der PatientInnen durch- aus von der Operation profitiert, aller- dings ist hierfür eine sorgfältige klinische Selektion notwendig. In jedem Fall soll- te nur Patientinnen zur Operation gera- ten werden, die Komorbiditäten aufwei- sen, die möglicherweise kortisolgetriggert sind (beispielsweise Hypertonus, Diabe- tes mellitus, Osteoporose), und bei denen eine klare Unabhängigkeit des Kortiso- lexzesses vom adrenokortikotropen Hor- mon (ACTH) nachgewiesen ist. Wichtig er- scheint in diesem Zusammenhang vor al- lem das Ausmaß der Komorbiditäten, aber auch der generelle Gesundheitszustand
Nebenniereninzidentalom
Potenziell maligne Raumforderung?
Raumforderung hormonell aktiv? - Klinische Untersuchung
- Native CT - ggf. weitere Bildgebung (siehe Abb. 2)
parallel
- 1mg-Dexamethason-Hemmtest - Metanephrine im Plasma oder im Urin - Aldosteron-Renin-Quotient - Androgene und Steroidvorläufer
Ziel ist eine definitive Diagnose
Im interdisziplinären Team besprechen
Hormoninaktiv, benigne
Nicht klar einzuordnen
Benigne mit MACS
Klinisch relevanter Hormonexzess oder malignitätssuspekte Raumforderung
Keine weiteren Maßnahmen erforderlich
Verlaufsbildgebung, ggf. Op. (siehe Abb. 2)
Komorbidität, welche durch MACS hervorgerufen/ aggraviert wird? Indikation zur Therapie?
Op.
der PatientInnen und möglicherweise auch die Höhe des Kortisols nach Dexametha- son. Daher sollte bei potenziellen Operati- onskandidatInnen die MACS-Konstellation durch einen zweiten Dexamethasontest bestätigt werden. Liegt kein Hormonex- zess vor und ist der Tumor eindeutig be- nigne, braucht es keinerlei Nachsorgeun- tersuchungen. Eine vereinfachte Übersicht zur Diagnostik bei einem Nebennierenin- zidentalom gibt @ Abb. 3.
Nebennierenkarzinom
Hintergrund
Das adrenokortikale Karzinom („adreno- cortical carcinoma“ [ACC]) ist ein sehr sel- tener, von der Nebennierenrinde ausge- hender Tumor mit insgesamt schlechter, aber dennoch variabler Prognose. Die Inzi- denz beläuft sich auf etwa 0,7-2 pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr [9, 10]. Oft weisen ACC eine autonome Steroidhormonproduktion (insbesondere Hyperkortisolismus und An- drogenexzess) auf, die bei etwa 60% der PatientInnen klinisch sichtbar ist. Aber es
gibt auch klinisch und sogar laborchemisch „stumme“ Tumoren, die sich dann durch lo- kale Beschwerden manifestieren oder als Zufallsbefund in bildgebenden Untersu- chungen auffallen.
Diagnostik
Wie bei allen endokrinen Tumoren ist die Diagnostik dreigeteilt und umfasst klini- sche Untersuchung, Labordiagnostik und Bildgebung. Auch bei den klinisch endo- krin inaktiv erscheinenden Tumoren wird bereits bei Verdacht auf ein ACC unbe- dingt eine ausführliche Hormonevaluation (@ Tab. 1) empfohlen, da der Nachweis ei- nes etwaigen Hormonexzesses das weite- re Management beeinflusst, beispielswei se mit Blick auf die Etablierung individu- eller Tumormarker oder das Erkennen des Risikos einer postoperativen Nebennieren- insuffizienz bei vorherigem Kortisolexzess [11, 12]. Zusätzlich hilft die Labordiagnos- tik, präoperativ die Verdachtsdiagnose zu erhärten, etwa bei Kosekretion von Korti- sol und Sexual- bzw. Vorläuferhormonen. Ein Tumorstaging inklusive thorakaler Bild-
gebung ist ebenso unbedingt notwendig. In der Regel sind hier eine CT des Tho- rax und eine CT oder MRT des Abdomens ausreichend, in Einzelfällen ist auch ei- ne funktionelle Bildgebung (FDG-PET/CT) sinnvoll.
Therapie
Die wichtigste und einzig kurative Thera- pie ist die Operation. Empfohlen ist, die- se nur von ChirurgInnen mit Erfahrung in Nebennieren- und onkologischer Chi- rurgie durchführen zu lassen. Ziel sollte eine En-bloc-Resektion inklusive des peri- tumoralen/periadrenalen und retroperito- nealen Fettgewebes sein. Bei hochsuspek- ten Raumforderungen sollte nach Möglich- keit auch eine lokoregionale Lymphaden- ektomie durchgeführt werden [11].
>> Die wichtigste und einzig kurative Therapie ist die Operation
Einzig zugelassenes systemisches Thera- peutikum, das sowohl im adjuvanten Set- ting als auch bei fortgeschrittener Erkran-
| Tab. 1 Präoperative Diagnostik bei Verdacht auf Nebennierenkarzinom | |
| Fragestellung | Diagnostik der Wahl |
| Glukokortikoidexzess? | 1 mg-Dexamethason-Test Basales Plasma-ACTH (24 h-Urin auf Kortisol) |
| Sexualhormonexzess? | DHEAS |
| Androstendion | |
| 17-OH-Progesteron | |
| 11-Desoxykortisol | |
| Testosteron (nur bei Frauen) Östradiol (nur bei Männern und postmenopausalen Frauen) | |
| Mineralokortikoidexzess? | Kalium Aldosteron/Renin-Quotient (nur bei Hypertonie und/oder Hypoka- liämie) |
| Tumorcharakterisierung und abdominelle Metasta- sen? | CT oder MRT Abdomen |
| Hinweis auf weitere Me- tastasen? | CT Thorax, ggf. FDG -PET/CT Zerebrale MRT (nur bei klinischem Verdacht) Knochenszintigraphie (nur bei klinischem Verdacht) |
| ACTH adrenokortikotropes Hormon, CT Computertomographie, DHEAS Dehydroepiandrosteron- sulfat, FDG-PET /CT Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie/Computertomographie, MRT Magnetresonanztomographie | |
| Gen | Keimbahn- mutation (%; [21]) | Malignitätsrisi- ko (%; [22]) |
|---|---|---|
| VHL | 7 | 5-8 |
| SDHx | ||
| SDHA | <2 | 30-66 |
| SDHB | 10 | 35-75 |
| SDHC | <2 | Gering |
| SDHD | 9 | 15-29 |
| NF-1 | 3 | 2-12 |
| RET | 6 | <5 |
| TMEM 127 | <2 | Gering |
| MAX | <2 | 10 |
kung eingesetzt wird, ist Mitotan. Bei me- tastasierter Erkrankung wird Mitotan oft mit einer klassischen zytotoxischen Che- motherapie kombiniert. Die Standardthe- rapie ist hierbei aktuell eine Kombination aus Etoposid, Doxorubicin, Cisplatin und Mitotan [13]. Da die Ansprechraten jedoch insgesamt limitiert sind und das ACC eine hohe Rezidivrate zeigt, sollte das primäre Ziel die Verhinderung eines Tumorrezidivs sein. Bei PatientInnen mit einer Hochrisi- kokonstellation für ein Rezidiv (basierend auf der Höhe des Proliferationsmarkers Ki- 67> 10%) wird eine Therapie mit Mitotan
empfohlen [11, 12]. Nur bei einem Ki-67 < 10 % kann man von einer Niedrigrisikokon- stellation ausgehen und auf eine adjuvante Therapie verzichten, da die betreffenden Patientinnen nicht von der potenziell to- xischen Medikation profitieren [14]. Viele spezialisierte Zentren setzen seit mehreren Jahren bei PatientInnen mit besonders ho- hem Rezidivrisiko (beispielsweise Ki-67> 30 %, großer Tumorthrombus in der V. cava, ENSAT-Tumorstadium IV) eine adjuvante Chemotherapie ein [15]. Im Falle einer fort- geschrittenen Erkrankung werden neben Mitotan und der oben genannten Stan- dardchemotherapie mit Etoposid, Doxo- rubicin und Cisplatin weitere Chemothe- rapien eingesetzt, etwa mit Streptozotocin oder einer Kombination von Gemcitabin und Capecitabin.
Weitere Therapieansätze sind Immun- therapien mit Checkpointinhibitoren, Strahlentherapien bzw. andere lokal abla- tive Verfahren und vermehrt individuelle Therapieansätze nach vorheriger moleku- largenetischer Diagnostik. Im Würzburger Zentrum werden darüber hinaus in spe- ziellen Situationen auch experimentelle Therapieansätze mit Radionuklidpharma- ka verfolgt.
| Tab. 2 Typische klinische Zeichen eines PPGL | |
| Ausgewählte klinische Zeichen | Häufigkeit (%; [20]) |
| Hypertonie | >90 |
| Kopfschmerzen | 60-90 |
| Palpitationen | 50-70 |
| Hyperhidrosis | 55-75 |
| Blässe | 40-45 |
| Übelkeit | 20-40 |
| Orthostatische Dysregu- lation | 10-50 |
Phäochromozytom
Hintergrund
Als Phäochromozytome werden Tumoren der Nebenniere bezeichnet, die von den chromaffinen Zellen ausgehen und in den allermeisten Fällen Katecholamine produ- zieren (Adrenalin, Noradrenalin oder sel- ten Dopamin). Daneben gibt es Paragan- gliome, die von extraadrenalem sympathi- schem oder parasympathischem Gewebe ausgehen. Nach einem aktuellen Vorschlag der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sollen alle diese Tumoren als Paraganglio- me bezeichnet werden, was sich aber im klinischen Alltag noch nicht durchgesetzt hat. Bei Phäochromozytomen und Para- gangliomen (PPGL) handelt es sich um seltene Erkrankungen mit einer Inzidenz von 2 bis 8 pro 1 Mio. Einwohner [16], wo- bei die Prävalenz der Erkrankung bei Vor- liegen eines Nebennierentumors auf bis zu 5% ansteigt. Im Rahmen bestimmter syndromaler Erkrankungen, wie multipler endokriner Neoplasie Typ 2, Neurofibro- matose Typ 1 oder Von-Hippel-Lindau-Syn- drom, ist die Wahrscheinlichkeit, ein PPGL zu entwickeln, deutlich erhöht. Maligne PPGL machen mit einer jährlichen Inzidenz von <1 pro 1 Mio. nur einen Bruchteil der PPGL aus [17]. Eine Besonderheit bei der Dignitätsbeurteilung von PPGL liegt darin, dass durch eine histologische Analyse kei- ne abschließende Einstufung möglich ist [18]. Als eindeutiges Malignitätskriterium gilt nur das Vorliegen von Fernmetasta- sen in nichtchromaffinem Gewebe. Ohne derartige Hinweise gelten alle PPGL als po- tenziell maligne, wobei folgende Kriterien das Malignitätsrisiko erhöhen [17]:
i
- Tumor ≥ 5 cm
- Extraadrenale PPGL
- Bekannte SDHB-Mutation
- ≥ 3fach erhöhtes Methoxytyramin im Plasma
a
Diagnostik
Gescreent werden sollten grundsätzlich PatientInnen mit
- Nebenniereninzidentalom,
- typischer Symptomatik (meist Kombi- nation aus Hypertonie und weiteren Symptomen, o Tab. 2),
- genetischer Prädisposition oder
- bereits bekanntem PPGL.
Zwar sind PPGL grundsätzlich selten, aller- dings ist insbesondere bei häufigen hyper- tensiven Krisen oder syndromalen Erkran- kungen daran zu denken. Die Diagnose eines PPGL wird primär biochemisch ge- stellt, vorzugsweise anhand der Bestim- mung der Metanephrine und Normetane- phrine im Plasma, idealerweise nüchtern nach 30 min in liegender Position aus ei- ner Venenverweilkanüle, da sonst die Zahl der falsch-positiven Ergebnisse steigt. Al- ternativ ist auch die Messung der fraktio- nierten Metanephrine im 24 h-Sammelurin möglich [16]. Seltene dopaminproduzie- rende PPGL können durch die Messung von Methoxytyramin im Plasma detektiert werden. Bei der Interpretation der Ergeb- nisse ist zu beachten, dass die Einnahme bestimmter Medikamente zu falsch-positi-
b
ven Befunden führen kann. Hierzu gehören beispielsweise trizyklische Antidepressiva oder Monoaminoxidasehemmer. Bei Nor- metanephrin im Graubereich (bis zu 2fa- che Erhöhung) kann ein Clonidintest zur Sicherung der Diagnose beitragen. Hier- bei wird Normetanephrin im Plasma 3h nach Gabe von 300 µg Clonidin bestimmt. Ein Abfall von Normetanephrin auf unter 80% des altersentsprechenden Referenz- bereichs schließt ein PPGL mit extrem ho- her Sicherheit aus [19].
Da bei mindestens 30% aller Patient- Innen mit PPGL verursachende Keimbahn- mutationen vorliegen, soll allen Patientin- nen eine humangenetische Diagnostik an- geboten werden [16]. Eine Auswahl häufig betroffener Gene ist in @ Tab. 3 dargestellt.
Die primäre Lokalisationsdiagnostik kann mittels CT oder MRT erfolgen [16]. Be- steht der Verdacht auf ein malignes PPGL, sollte zusätzlich eine funktionelle Bildge- bung durchgeführt werden, beispielswei se eine 18F-FDG-PET/CT, DOTATATE-PET/CT oder Metajodbenzylguanidin(MIBG)-Szin- tigraphie (@ Abb. 4). Die letzteren beiden Verfahren bieten außerdem gegebenen- falls die Möglichkeit zu einer spezifischen Therapie [17].
Therapie
Alle PatientInnen mit PPGL sollten zur The- rapie an ein spezialisiertes Zentrum über- wiesen werden. Bei singulären oder prin- zipiell operablen PPGL stellt die Operati-
on die Therapie der Wahl dar, die in al- ler Regel minimal-invasiv erfolgt. Die Not- wendigkeit einer präoperativen a-Blocka- de wird aktuell kontrovers diskutiert [23]. Laut der noch gültigen internationalen Leitlinien sollte weiterhin eine a-Blockade 7-14 Tage vor dem operativen Eingriff ein- geleitet werden [16]. Zur a-Blockade wird üblicherweise Phenoxybenzamin genutzt, alternativ auch Doxazosin oder Kalzium- antagonisten. Allerdings kommt es auch unter a-Blockade intraoperativ häufig zu Blutdruckspitzen und es besteht ein er- höhtes Risiko schwerer Hypotonien intra- und postoperativ, weswegen einzelne Zen- tren, wie das Universitätsklinikum Würz- burg, zunehmend auf diese Therapie ver- zichten [24, 25]. Wir empfehlen dies aber ausschließlich Zentren mit sehr großer Er- fahrung in der interdisziplinären Behand- lung von PatienInnen mit PPGL.
Bei malignen PPGL kommen zusätzlich zur Operation medikamentöse und nu- klearmedizinische Therapien zum Einsatz. Daher kommt der funktionellen Bildge- bung sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie ein besonderer Stellen- wert zu. 131I-MIBG gehört zu den standard- mäßigen Therapieoptionen bei metasta- sierten PPGL. Allerdings verbessert sich auch die Datenlage zur Therapie mit 177Lu- DOTATATE [22].
Bisher bestand die medikamentöse „Standardtherapie“ bei malignen, metas- tasierten PPGL in einer Kombinationsche- motherapie mit Cyclophosphamid, Vincris- tin und Dacarbazin. Einige spezialisierte Zentren setzen alternativ Temozolomid ein [17]. Randomisierte, kontrollierte Studien hierzu fehlen allerdings vollständig. Umso wichtiger ist die kürzliche Veröffentlichung von Ergebnissen der FIRSTMAPPP-Studie [26], der ersten randomisierten Studie beim metastasierten PPGL. In FIRSTMAPPP wurde die Wirkung von Sunitinib, einem Tyrosinkinaseinhibitor von VEGF, PDGFR und RET, getestet. In einem Zeitraum von fast 10 Jahren konnten 78 Patientinnen (mittleres Alter 53 Jahre, 41 % Frauen) aus 15 verschiedenen Zentren eingeschlossen werden. Dabei erhielten 39 PatientInnen über etwa ein Jahr Sunitinib in einer Dosis von 37,5 mg, wohingegen weitere 39 PatientInnen im Mittel über 4 Monate Placebo erhielten. Primärer Endpunkt war die Rate des progressionsfreien Überle-
Fortgeschrittenes PPGL
Präoperatives Management der Symptome des Hormonexzessesª
Debulking-Operation bei allen Patienten evaluierenb
Niedrige Tumorlast: „active surveillance“ erwägen“
Hohe Tumorlast oder progrediente oder symptomatische Erkrankung
Lokaltherapied
Radionuklidtherapie MIBG oder DOTATOC
Sunitinib, Temozolomid, CVD
Stabil oder Ansprechen
Follow-up alle 2-5 Monate
Individuelle Entscheidung bei Progress
Radionuklidtherapie MIBG oder DOTATOC
Lokaltherapied
Sunitinib, Temozolomid, CVD
Zusätzliche Therapie erwägen®
Abb. 5 4 Nachsorge- schema für maligne PPGL. ªLeitlinienkonform a-Blo- ckade oder Kalziuman- tagonisten oder indivi- dualisiertes Vorgehen. bZur Symptomkontrolle. “Manche PPGL bleiben über Jahre indolent/ stabil, Symptomkontrolle mittels a-Blockade an- streben. ªBestrahlung, Radiofrequenzablation, Chemoembolisation. eKontaktaufnahme mit spezialisiertem Zentrum. CVD Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin, MIBG Metajodbenzylgua- nidin, PPGL Phäochro- mozytom/Paragangliom. (Modifiziert nach [17])
bens nach 12 Monaten. Diese betrug in der Sunitinibgruppe 36% vs. 19% in der Placebogruppe bei moderater Toxizität und mit nochmals höherer Ansprechrate bei PatientInnen mit einer SDHB-Keim- bahnmutation. Die Studie liefert somit den höchsten Evidenzgrad für eine Thera- pie des metastasierten PPGL, gegen den die bisherigen Therapieregime zu testen sein werden.
Die Therapie fortgeschrittener PPGL sollte immer interdisziplinär und indivi- dualisiert erfolgen. Der Algorithmus in @ Abb. 5 fasst die aktuellen therapeuti- schen Empfehlungen zusammen.
Nachsorge
Alle Patientinnen mit PPGL sollten eine regelmäßige Nachsorge erhalten, erstmals 2-6 Wochen postoperativ. Für den Fall ei- nes unilateralen Phäochromozytoms ohne genetische Veränderungen ist diese ein- mal im Jahr für die Dauer von 10 Jahren klinisch und laborchemisch ausreichend. Bei bestimmten Risikokonstellationen, wie jungem Alter, großem Tumor, nachgewie- sener genetischer Prädisposition oder Vor- liegen eines Paraganglioms, sind lebens- lange Kontrollen empfohlen [27]. Bei Pa-
tientInnen mit bekanntem fortgeschritte nem PPGL sollte alle 2-5 Monate ein Re- staging erfolgen (@ Abb. 5; [17]).
Fazit für die Praxis
- Alle Nebennierentumoren > 1,0 cm sind einer endokrinen und bildmorphologi- schen Diagnostik zuzuführen, um eine eindeutige Diagnose zu ermöglichen („Nebenniereninzidentalom“ ist keine endgültige Diagnose).
- Die Standardhormondiagnostik umfasst einen 1 mg-Dexamethason-Test und die Bestimmung der Metanephrine im Plas- ma (oder 24 h-Urin) sowie gegebenenfalls des Aldosteron/Renin-Quotienten und/ oder der Sexual- bzw. Vorläuferhormone.
- Zur Identifikation der häufigen benignen Nebennierentumoren ist die native Com- putertomographie ohne Kontrastmittel das am besten validierte Bildgebungsver- fahren.
- Nur bei Tumoren mit relevantem Hormo- nexzess oder Malignitätsverdacht sollte eine Operation erfolgen.
- Alle PatientInnen mit Verdacht auf Neben- nierenkarzinom oder Phäochromozytom/ Paragangliom sind an einem spezialisier- ten Zentrum vorzustellen, da nur mit aus- reichender interdisziplinärer Erfahrung die optimale Therapie sichergestellt wer- den kann.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. Martin Fassnacht Medizinische Klinik und Poliklinik I, Lehrstuhl für Endokrinologie und Diabetologie, Universitätsklinikum Würzburg Oberdürrbacher Straße 6, 97080 Würzburg, Deutschland fassnacht_m@ukw.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. C.T. Fuß, F. Megerle und M. Fass- nacht geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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Adrenal tumors: current standards in clinical management
Adrenal tumors are among the most common tumors in humans. They are most frequently discovered incidentally during abdominal imaging for other reasons or due to clinical symptoms (e.g. Conn’s or Cushing’s syndrome, pheochromocytoma or androgen excess). Although over 80% of adrenal tumors are benign, in cases of hormone excess, they are associated with significantly increased morbidity. In highly malignant adrenocortical carcinoma (ACC), early diagnosis is of particular prognostic relevance. Therefore, this review presents the diagnostic procedure for what are referred to as adrenal incidentalomas and provide recommendations for the management of ACC and pheochromocytomas/paragangliomas (PPGL). In primary diagnosis, sufficient hormone diagnostics is required for all adrenal tumors, as this is the only way to identify all patients with relevant hormone excess. Imaging has increasingly improved in recent years and allows a reliable assessment of the tumor’s malignancy in most cases. Imaging of first choice is unenhanced computed tomography (CT), while magnetic resonance imaging (MRI) and fluorodeoxyglucose-18 positron emission tomography (FDG-PET/CT) are reserved for special situations, as published evidence on these procedures is more limited. The treatment of ACC and PPGL is complex and is carried out on an interdisciplinary basis at specialized centers. In the case of localized disease, surgery is the only curative treatment option. There are now clear recommendations for individualized adjuvant therapy for ACC. In metastatic disease, mitotane with or without platinum-containing chemotherapy is the standard. Other lines of therapy should be discussed with a reference center. Over 35% of PPGL have a germline mutation; therefore, genetic testing should be offered. In metastatic PPGL, an individual decision is required between active surveillance, radionuclide therapy, sunitinib or chemotherapy.
Keywords
Adrenal incidentaloma · Pheochromocytoma · Paraganglioma · Adrenocortical carcinoma · Mild autonomous cortisol secretion
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