Архив патологии 2023, т. 85, №4, с. 32-38 https://doi.org/10.17116/patol20238504132
Адренокортикальный рак: современные представления о морфологической диагностике и классификации
© Л.С. УРУСОВА1, И.С. КЛЕЦКАЯ2, Э.Э. ПОРУБАЕВАЗ, Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
3ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
В 2022 г. опубликовано 5-е издание Классификации эндокринных и нейроэндокринных органов ВОЗ, в котором изложены современные представления об адренокортикальном раке, полученные в результате междисциплинарных исследований последнего десятилетия. Настоящая статья освещает новые положения классификации по морфологической диагностике адренокортикального рака.
Ключевые слова: адренокортикальный рак, морфологическая диагностика, классификация ВОЗ.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Урусова Л.С. - https://orcid.org/0000-0001-6891-0009
Клецкая И.С. - https://orcid.org/0000-0002-8552-7682
Порубаева Э.Э. - https://orcid.org/0000-0002-2611-9320
Бельцевич Д.Г. - https://orcid.org/0000-0001-7098-4584
Автор, ответственный за переписку: Урусова Л.С. - e-mail: liselivanova89@yandex.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Урусова Л.С., Клецкая И.С., Порубаева Э.Э., Бельцевич Д.Г. Адренокортикальный рак: современные представления о морфологической диагностике и классификации. Архив патологии. 2023;85(4):32-38. https://doi.org/10.17116/patol20238504132
Adrenocortical carcinoma: modern concepts of morphological diagnosis and classification
L.S. URUSOVA1, I.S. KLETSKAYA2, E.E. PORUBAYEVA3, D.G. BELTSEVICH1
1National Medical Research Center of Endocrinology, Moscow, Russia;
2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
3 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
ABSTRACT
In 2022, the 5th edition of the of the WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs was published, which outlines the cur- rent understanding of adrenocortical cancer (ACC), resulting from interdisciplinary research over the past decade. This article highlights the new provisions of the WHO classification for the morphological diagnosis of ACC.
Keywords: adrenocortical cancer, morphological diagnostics, WHO classification.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Urusova L.S. - https://orcid.org/0000-0001-6891-0009
Kletskaya I.S. - https://orcid.org/0000-0002-8552-7682
Porubayeva E.E. - https://orcid.org/0000-0002-2611-9320
Beltsevich D.G. - https://orcid.org/0000-0001-7098-4584
Corresponding author: Urusova L.S. - e-mail: liselivanova89@yandex.ru
TO CITE THIS ARTICLE:
Urusova LS, Kletskaya IS, Porubayeva EE, Beltsevich DG. Adrenocortical carcinoma: modern concepts of morphological diagnosis and classification. Archive of Pathology = Arkhiv patologii. 2023;85(4):32-38. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol20238504132
Адренокортикальный рак (АКР) представляет собой злокачественную эпителиальную опухоль коры надпо- чечника [1]. Орфанный характер заболевания не позво-
ляет проводить масштабные проспективные клиниче- ские исследования, стандартизировать морфологическую диагностику и прогностическую стратификацию. Так,
дифференциальная диагностика AKP и аденомы коры над- почечников остается одной из самых сложных задач при- жизненной гистологической диагностики. Тем не менее накопленный в последние годы опыт ведения пациен- тов с этим редким заболеванием, результаты исследова- ний с использованием рутинных методов и новейших тех- нологий позволили глубже понять патогенез, усовершен- ствовать диагностику и оценить прогноз АКР. В настоящей статье представлены актуальные данные по проблеме мор- фологической диагностики АКР для практикующего вра- ча-патоморфолога в соответствии с новой классификаци- ей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 г.
Классификация и стадирование
Согласно Международной гистологической класси- фикации ВОЗ (5-е издание, 2022 г.), АКР имеет код ICD-O 8370/3 (табл. 1) [1].
Стадирование АКР проводят по классификации TNM Американского объединенного комитета по раку (АЈСС)/ Союза международного контроля над раком (UICC) 8-го пересмотра (2017 г.) и по классификации Европей- ской рабочей группы по изучению опухолей надпочечни- KOB (ENSAT, European Network for the Study of Adrenal Tu- mors) [2, 3].
Клиническое стадирование АКР осуществляется на предоперационном этапе на основании результатов визуализирующих диагностических методов. После про- ведения хирургического лечения для надлежащего стади- рования АКР необходимо гистологическое подтвержде- ние (pTNM).
Первичная опухоль (Т/рТ). Критерий Т отражает рас- пространенность первичной опухоли и содержит следую- щие градации:
Тх: первичная опухоль не может быть оценена;
ТО: нет данных о наличии первичной опухоли;
ТІ: размер опухоли 5 см и менее;
Т2: размер опухоли 5 см и более;
ТЗ: опухоль любого размера с локальной инвазией, без вовлечения окружающих органов *;
Т4: опухоль любого размера с инвазией опухоли в окру- жающие органы и/или тромбоз нижней полой вены, и/ или тромбоз почечной вены. (Окружающими органами яв- ляются: почка, диафрагма, крупные сосуды, поджелудоч- ная железа, печень.)
Регионарные лимфатические узлы (N/pN). Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регио- нарных лимфатических узлах:
Nx: регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены;
Таблица 1. Классификация ВОЗ опухолей коры надпочеч- ников, 2022 г. [1] Table 1. WHO classification of adrenocortical tumors, 2022 [1]
Эктопическая ткань надпочечника (адренокортикальные остатки)
Кисты надпочечника
Миелолипома - код 8870/0
Адренокортикальные опухоли:
Врожденная гиперплазия коры надпочечников
Адренокортикальная нодулярная болезнь
Адренокортикальный рак - код 8370/3
Адренокортикальная аденома - код 8370/0
Опухоли стромы полового тяжа и прочие опухоли:
Опухоли стромы полового тяжа - код 8590/1
Аденоматоидная опухоль - код 9054/0
Меланома - код 8720/3
Морфологические коды приведены в соответствии с Междуна- родной классификацией онкологических заболеваний (ICD-O): 0 - доброкачественная опухоль; 1 - опухоль с неуточненным, по- граничным или неопределенным злокачественным потенциалом; 2 - carcinoma in situ или интраэпителиальная неоплазия высокой степени злокачественности (grade 3); 3 - злокачественная опухоль.
N0: отсутствие метастатического поражения лимфа- тических узлов;
N1: метастатическое поражение лимфатических узлов. Регионарными считаются лимфатические узлы ворот почки, парааортальные и паракавальные. Сторона пора- жения надпочечника не учитывается.
Отдаленные метастазы (М). Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов:
МО: отдаленные метастазы отсутствуют;
МІ: отдаленные метастазы присутствуют.
Группировка критериев TNM для определения ста- дии AKP по UICC и ENSAT представлена в табл. 2. Кри- терии установления стадии AKР идентичны как для UICC, так и для ENSAT.
Морфологическая диагностика
Диагноз АКР основывается на обнаружении совокуп- ности критериев: инвазивного роста (например, инвазия в сосуды, капсулу, местная макроскопическая инвазия), повышенной пролиферативной активности и сочетания цитологических и архитектурных особенностей [1].
| Стадия | Критерии | стадирования TNM по | AJCC/UICC | Критерии стадирования по ENSAT |
|---|---|---|---|---|
| 8-го пересмотра | ||||
| 1 | T1 | N0 | Мо | Так же, как в AJCC/UICC TNM 8 |
| 2 | T2 | N0 | M0 | Так же, как в AJCC/UICC TNM 8 |
| 3 | T1/T2 | N1 | M0 | Опухоль: |
| T3/T4 | N0/N1 | M0 | - с метастазами в лимфатических узлах, - с распространением инфильтрации за пределы надпочечника, - с опухолевым тромбозом нижней полой или почечной вены | |
| 4 | T1-4 | N1-4 | M1 | Любая опухоль с отдаленными метастазами |
Таблица 3. Протокол исследования опухолей надпочечника Table 3. Protocol for the examination of adrenal tumors
1. Характер присланного материала (анатомическое обозначение объектов операционного препарата).
2. Тип операции.
3. Максимальный размер опухоли.
4. Масса опухоли.
5. Инвазия опухоли в капсулу, окружающие ткани, кровеносные сосуды.
6. Степень полноты резекции и состояние краев резекции. При отсутствии элементов опухолевого роста в краях резекции указы- вают значение RO в pTNM-стадии, при микроскопической идентификации опухоли в крае резекции - R1, при макроскопиче- ской идентификации опухоли в крае резекции - R2. При этом важно учитывать, что R2-критерий применяется только к непо- средственному присутствию опухоли в крае резекции и не указывается, если узел покрыт капсулой и лишь просматривается с по- верхности.
7. Состояние лимфатических узлов.
8. Гистологическая верификация наличия или отсутствия метастазов.
Макроскопическое исследование
Во время вырезки операционного материала опухоли надпочечника в ряде случаев удается проследить ход над- почечниковой вены, расположенной центрально в надпо- чечнике при рассечении его перпендикулярно продольной оси. Блок ткани с веной следует забрать для микроскопиче- ского исследования на предмет обнаружения венозной ин- вазии и наличия опухолевого тромба [4]. Особое внимание нужно уделить обнаружению лимфатических узлов, каж- дый из которых забирается для гистологического исследо- вания [4]. Следует отметить, что при адреналэктомии до- вольно редко лимфатические узлы расположены непосред- ственно в окружающей клетчатке и могут быть присланы хирургом в виде отдельных фрагментов. При эндоскопиче- ских вмешательствах препараты надпочечника часто фраг- ментированы, что может привести к затруднению при мор- фологической оценке размеров опухолевого узла, враста- ния опухоли в капсулу надпочечника, кровеносные сосуды, радикальности удаления опухоли и т.д. При фрагментар- ном удалении надпочечника необходимо иметь информа- цию клиницистов относительно точных размеров и дру- гих характеристик опухоли, определенных на доопераци- онном этапе (МРТ, МСКТ, УЗИ), а также в ходе операции. Важным является точное определение массы адренокор- тикальных опухолей [5]. Несмотря на то что этот параметр сам по себе не является определяющим критерием злокаче- ственности, опухоли надпочечника массой менее 50 г чаще являются доброкачественными, в то время как масса адре- нокортикальных карцином у взрослых обычно превыша- ет 100 г. При оценке по системе Weinike злокачественного потенциала адренокортикальных опухолей у детей масса опухоли более 400 г считается одним из критериев злока- чественности [6].
При формировании блоков для гистологической про- водки опухоли размером до 30 мм в диаметре должны заби- раться на исследование полностью [4]. В случае более круп- ных образований блоки формируются из расчета как ми- нимум 1 дополнительный блок на каждые дополнительные 10 мм опухоли. При этом ориентация блоков должна учи- тывать необходимость последующей микроскопической оценки не только собственно ткани опухоли (некрозы, кисты, кровоизлияния), но и расположение опухоли от- носительно крупных сосудов, прилежащей ткани надпо- чечника, его капсулы и окружающих тканей и органов [4]. Протокол исследования опухолей надпочечника представ- лен в табл. 3 [4].
Микроскопическое исследование
Гистологические признаки обычно оцениваются с по- мощью одного из нескольких принятых многофакторных алгоритмов/балльных систем [1, 7]. К ним относятся шка- ла Weiss, система Lin-Weiss-Bisceglia, ретикулиновый ал- горитм и система Helsinki [8-11]. На данном этапе ни одна из систем не была признана чувствительной или специфич- ной для всех клинических ситуаций.
Система балльной оценки злокачественного потенциа- ла опухоли Weiss, разработанная в 1984 г. (Weiss-шкала) [8] и модифицированная в 1989 г. [12], продолжает использо- ваться для классификации классического варианта АКР у взрослых (табл. 4).
Каждый из 9 критериев оценивается в 1 балл. При на- боре 3 баллов и более по Weiss-шкале подтверждается вы- сокий злокачественный потенциал опухоли и ставится ди- агноз АКР.
С учетом того что онкоцитарные новообразования со- стоят из клеток с эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерным полиморфизмом и почти всегда с диффузным ха- рактером роста, в случае онкоцитарного варианта АКР при- меняется система Lin-Weiss-Bisceglia (табл. 5) [9].
Онкоцитарный вариант АКР диагностируется при на- личии как минимум одного «большого критерия», онкоци- тарная адренокортикальная опухоль с пограничным зло- качественным потенциалом - при наличии как минимум одного «малого критерия»; если отсутствуют другие боль- шие и малые критерии, онкоцитарная опухоль считается доброкачественной. Следует учитывать, что онкоцитарные элементы должны составлять более 90% площади опухо- ли для того, чтобы ее можно было рассматривать как пол- ностью (pure) онкоцитарное новообразование коры над- почечников. В противном случае необходимо применять критерии, используемые для диагностики классического варианта АКР.
Миксоидный вариант АКР характеризуется наличи- ем внеклеточного муцина, составляющего более 20% пло- щади опухоли [1]. Миксоидные опухоли также отличают- ся наличием мелких или средних по размеру мономорф- ных клеток со слабо или умеренно выраженной ядерной атипией, небольшим количеством слабоэозинофильной цитоплазмы [13].
Саркоматоидный вариант АКР характеризуется по- терей кортикальной дифференцировки или может быть мозаичным с наличием типичных дифференцированных участков [13].
| Критерий шкалы Weiss | Описание |
|---|---|
| Высокий ядерный индекс (основан на критериях Fuhrman - grade III или IV) | Увеличенные овальные или сегментированные ядра с крупнозернистым гиперхромным хроматином и легко различимыми ядрышками |
| Количество митозов более 5 на 50 по- лей зрения при большом увеличении | Оценка в 10 полях при большом увеличении, в зоне наибольшей митотической активно- сти в каждом из 5 стекол, что в общей сложности составляет 50 полей зрения |
| Патологические митозы | Атипичное распределение хромосом или избыточное количество митотических веретен деления с мультиполярной морфологической структурой |
| Менее 25% клеток со светлой цито- плазмой | Светлые клетки, богатые липидами, с вакуолизированной цитоплазмой, напоминаю- щие клетки пучковой зоны надпочечника |
| Диффузный характер роста более 1/3 опухолевой ткани | Неструктурированные пласты клеток, занимающие более 1/3 опухолевой ткани |
| Участки некроза опухоли | Сливающиеся участки некроза. Изолированный некроз отдельных клеток выявляется редко |
| Венозная инвазия | Опухоль в виде слепков сосудов или полиповидных выступов в просвете сосуда, покры- тых слоем эндотелиальных клеток. Необходимо отличать последние от свободно «плава- ющих» опухолевых клеток, которые могут быть артефактами |
| Инвазия опухоли в синусоиды | Сосуды, выстланные эндотелием, без гладкомышечной стенки |
| Инвазия в капсулу | Опухоль врастает или пенетрирует капсулу при наличии ассоциированной стромальной реакции |
| Критерии | Описание |
|---|---|
| Определяющие критерии для включения опухоли в группу онкоцитарных | Преобладание клеток с эозинофильной гранулярной цитоплазмой. Высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Диффузный характер роста |
| Большие критерии | Митотическая активность более 5 митозов в 50 полях зрения. |
| Атипичные митозы. | |
| Венозная инвазия | |
| Малые критерии | Размер более 10 см и/или масса более 200 г. |
| Некроз. | |
| Инвазия синусоидов. | |
| Инвазия капсулы |
При диагностике классических, онкоцитарных и мик- соидных новообразований коры надпочечников также мо- гут быть использованы ретикулиновый алгоритм [10] и си- стема Helsinki [11]. В первом случае злокачественный ха- рактер новообразования подтверждается, когда нарушение организации ретикулиновых волокон, выявленное при им- прегнации солями серебра (гистохимическое исследова- ние), сочетается с одним из следующих параметров:
- количество митозов более 5 на 10 мм2 (50 полей зре- ния при увеличении микроскопа в 400 раз);
- наличие опухолевого некроза;
- инвазия сосудов.
Система Helsinki базируется на применении параме- тров системы Weiss, использует пошаговый регрессион- ный анализ и предлагает следующую формулу: 3 (мито- тическая активность более 5 фигур митоза в 50 полях зре- ния при большом увеличении микроскопа) + 5 (наличие опухолевого некроза) + уровень пролиферативной актив- ности по Кі-67. Критерии «митотическая активность бо- лее 5 фигур митоза в 50 полях зрения при большом увели- чении микроскопа» и «наличие некроза опухоли» соответ- ствуют 1 баллу, при этом «митотическая активность менее 5 фигур митоза в 50 полях зрения при большом увеличе-
нии микроскопа» и «отсутствие некроза опухоли» соответ- ствуют 0. Сумма параметров более 8,5 ассоциируется с вы- соким метастатическим потенциалом и неблагоприятным прогнозом (соответствует AКР).
Большинство стандартных систем критериев оценки было разработано при исследовании опухолей исключи- тельно взрослых пациентов. Использование этих систем с целью определения злокачественного потенциала адре- нокортикальных опухолей у детей приводит к гипердиагно- стике АКР [6]. Для определения злокачественного потенци- ала адренокортикальных опухолей у детей и взрослых мо- ложе 20 лет применяются критерии Wieneke (табл. 6) [14].
Иммуногистохимическое исследование
АКР - злокачественная опухоль, управляемая проли- ферацией, что подтверждается многочисленными геном- ными исследованиями. Поэтому оценка пролифератив- ной активности с помощью подсчета митозов и индекса Ki-67 является важным этапом диагностики и определе- ния прогноза [1, 7, 15, 16].
Высокая митотическая активность - более 5 мито- зов на 10 мм2 (50 полей зрения при увеличении микро- скопа в 400 раз) - является частью всех диагностических
Таблица 6. Критерии Wieneke для определения злокаче- ственности опухолей коры надпочечника у детей (возраст младше 20 лет) [14]
Table 6. Wieneke criteria for the assessment of malignan- cy of adrenocortical tumors in children (less than 20 years old) [14]
1. Масса опухоли более 400 г.
2. Размер опухоли более 10,5 см.
3. Локальная инвазия и/или распространение в прилежащие органы.
4. Инвазия полой вены.
5. Венозная инвазия.
6. Инвазия капсулы.
7. Наличие опухолевого некроза.
8. Более 15 митозов на 20 полей зрения при увеличении в 400 раз.
9. Присутствие атипичных митозов.
Каждый из представленных критериев оценивается как: 0 - от- сутствует, 1 - присутствует. Суммарное количество баллов трак- туется следующим образом: 0 - 2 - доброкачественная опухоль, благоприятный прогноз; 3 - опухоль неопределенного злокаче- ственного потенциала; более 3 - злокачественная опухоль, не- благоприятный прогноз.
алгоритмов. Количество митозов подсчитывается в участ- ках с наибольшей плотностью, так как в АКР может на- блюдаться пролиферативная гетерогенность. Облегчить идентификацию фигур митоза в опухолях с низкой мито- тической активностью может иммуногистохимическое ис- следование с антителами к фосфогистону НЗ (РННЗ) [17]. Важный критерий - атипичные фигуры митоза, которые указывают на аномальное содержание хромосом (анеупло- идию). Разделение адренокортикальных карцином на low- grade (20 митозов и менее на 10 мм2) и high-grade (более 20 митозов на 10 мм2) имеет прогностическое значение [15].
В соответствии с результатами многочисленных ис- следований для большинства адренокортикальных кар- цином характерно значение индекса пролиферативной активности Кі-67 более 5% [1, 15]. Ki-67 является также прогностически значимым маркером [15-18], обуслов- ливающим необходимость назначения адъювантной тера- пии митотаном [19].
Новообразования коры надпочечников экспрессируют маркеры, специфичные для стероидпродуцирующих кле- ток: SF-1 и ингибин-альфа, а также маркеры, характерные для опухолей других типов: мелан-А, кальретинин, синап- тофизин [19].
SF-1 имеет наибольшую чувствительность и специфич- ность [19], у других маркеров гетерогенный тип реактив- ности, они экспрессируются только в части случаев и мо- гут быть использованы совместно в панели маркеров. Сле- дует учитывать, что синаптофизин и ингибин-альфа могут экспрессироваться в феохромоцитомах, но экспрессия эпи- телиальных маркеров (цитокератин, ЕМА, СЕА) при этом обычно отсутствует. Иммуногистохимическое исследова- ние с антимитохондриальными антителами, а именно на- личие сильного диффузного окрашивания эозинофиль- ной гранулярной цитоплазмы, способствует идентифика- ции онкоцитарной дифференцировки опухоли.
High-grade-карциномы коры надпочечников или опу- холи с инвазивным ростом часто не представляют диагно- стических трудностей, однако дифференциальная диагнос-
тика low-grade-опухолей, ограниченных надпочечником, и опухолей с аденомоподобными участками может потребо- вать использования дополнительных биомаркеров [16, 19, 20]. Так, парануклеарная иммунореактивность IGF2 была признана наиболее информативным маркером для опре- деления злокачественного потенциала опухоли вне зави- симости от степени дифференцировки опухоли или гисто- логических характеристик [15]. Диагноз злокачественной опухоли может быть подтвержден с помощью других мо- лекулярных инструментов, однако молекулярные иссле- дования не используются в качестве стандарта клиниче- ской практики [1].
Прогностические факторы
Помимо дифференциальной диагностики АКР суще- ствует проблема определения его прогностических парамет- ров, которые могут быть использованы для выбора наибо- лее эффективной терапевтической стратегии. В настоящий момент нет единой общепризнанной системы прогности- ческой стратификации АКР. В качестве важнейших про- гностических факторов рассматриваются продвинутая ста- дия опухоли, идентификация элементов опухолевого роста в краях резекции, ангиоинвазия, high-grade опухоли, вы- сокие значения индекса пролиферации Ki-67, а также не- которые молекулярные характеристики [1].
Пятилетняя общая выживаемость при АКР составля- ет 37-47% [1]. Вместе с тем известно много случаев бла- гоприятного течения этого крайне агрессивного заболе- вания с поздним метастазированием и более длительной продолжительностью жизни. Предполагается, что вариа- бельность прогноза при АКР обусловлена его выраженной морфологической, пролиферативной и молекулярной ге- терогенностью [21].
В соответствии с последними данными [16, 22] уровень пролиферативной активности по экспрессии Ki-67 более 15% является убедительным предиктором неблагоприят- ного исхода у пациентов с АКР.
Иммуногистохимические маркеры р53 и бета-катенин могут использоваться при стратификации риска в допол- нение к индексу Кі-67 и количеству митозов [19, 20]. Мо- лекулярные исследования подчеркнули прогностическую ценность этих маркеров, так как большинство адренокор- тикальных карцином, относящихся к неблагоприятным мо- лекулярным кластерам, как правило, демонстрируют ядер- ную экспрессию бета-катенина и/или аберрантное окра- шивание р53 (гиперэкспрессия или глобальная потеря).
Рассматривается применение иммуногистохимиче- ского маркера MMR для скрининга случаев АКР, ассоци- ированных с синдромом Линча [19, 20, 23]; совместное ис- пользование MMR и PDL1 также может определить целесо- образность иммунотерапии у отдельных пациентов [24, 25]. Было предложено несколько потенциальных предикторов ответа на митотан (например, RRM1 и CYP2W1) [26, 27], но ни один из них на данный момент не был валидирован для использования в клинической практике.
В соответствии с результатами транскриптом- ных [28, 29] и пангеномных [30] исследований приобрета- ет значение молекулярная стратификация риска при АКР. С прогнозом ассоциировалась экспрессия генов BUB1B и PINK1 [28]. Дисрегуляции микро-РНК [31, 32] и специ- фические паттерны метилирования также могут быть пре- дикторами клинических исходов [33]. Гиперметилирова- ние гена GOS2 (G -G, Switch 2) в группе карцином CIMP- высокого уровня ассоциировано с неблагоприятным
исходом [34]. Несмотря на то что мутации промотора TERT редко обнаруживаются в АКР, аберрантное метилирова- ние промотора TERT может быть маркером для выявле- ния групп пациентов с высоким риском прогрессирова- ния заболевания.
Заключение
Таким образом, установление диагноза АКР требует морфологического и иммуногистохимического подтверж- дения адренокортикального гистогенеза и злокачествен- ного потенциала опухоли, которое обычно основывается на мультипараметрических алгоритмах и результатах им- муногистохимического исследования [1]. С целью установ- ления диагноза АКР и прогностической стратификации всем пациентам с новообразованием надпочечника реко- мендуется проведение патолого-анатомического исследо- вания операционного материала по протоколу, включаю-
щему как минимум следующие данные: инвазия опухоли в капсулу, окружающие ткани, кровеносные сосуды, пол- нота резекции и состояние краев резекции, состояние лим- фатических узлов, количество баллов по одной из приня- тых систем балльной оценки злокачественного потенциала опухоли, иммуногистохимическое окрашивание антитела- ми к SF-1, Ki-67, оценка индекса пролиферативной и ми- тотической активности.
Участие авторов:
Сбор и обработка материала - Л.С. Урусова, Э.Э. По- рубаева, И.С. Клецкая, Д.Г. Бельцевич Написание текста - Л.С. Урусова, Э.Э. Порубаева Редактирование - Л.С. Урусова, И.С. Клецкая, Д.Г. Бельцевич
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.
ANTEPATYPA/REFERENCES
1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO Classifi- cation of Tumours. Endocrine tumours. 5th ed. Lyon: IARC; 2022.
2. Adrenal Cortex. Ch. 10. In: Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wit- tekind C, eds. TNM classification of malignant tumours. 8th ed. Ox- ford, UK: Wiley Blackwell; 2017;211-214.
3. Fassnacht M, Dekkers O, Else T, Baudin E, Berruti A, de Krijger R, Haak HR, Mihai R, Assie G, Terzolo M. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on the management of adrenocortical carcinoma in adults, in collaboration with the Eu- ropean Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocri- nol. 2018; 179(4):1-46. https://doi.org/10.1530/EJE-18-0608
4. Криволапов Ю.А., ред. Макроскопическое исследование биоп- сийного и операционного материала. Руководство для врачей- патологоанатомов. М .: Практическая медицина; 2020;352. Krivolapov JuA, ed. Makroskopicheskoe issledovanie biopsiinogo i op- eratsionnogo materiala. Rukovodstvo dlya vrachei-patologoanato- mov. M .: Prakticheskaya meditsina; 2020;352. (In Russ.).
5. Medeiros LJ, Weiss LM. New developments in the pathologic di- agnosis of adrenal cortical neoplasms. A review. Am J Clin Pathol. 1992;97(1):73-83. https://doi.org/10.1093/ajcp/97.1.73
6. Dehner LP, Hill DA. Adrenal cortical neoplasms in children: why so many carcinomas and yet so many survivors? Pediatr Dev Pathol. 2009; 12(4):284-291. https://doi.org/10.2350/08-06-0489.1
7. Giordano TJ, Berney D, de Krijger RR, Erickson L, Fassnacht M, Mete O, Papathomas T, Papotti M, Sasano H, Thompson LDR, et al. Data set for reporting of carcinoma of the adrenal cortex: explanations and recommendations of the guidelines from the International Collaboration on Cancer Reporting. Hum Pathol. 2021;110:50-61.
https://doi.org/10.1016/j.humpath.2020.10.001
8. Weiss LM. Comparative histologic study of 43 metastasizing and nonmetastasizing adrenocortical tumors. Am J Surg Pathol. 1984;8(3):163-169. https://doi.org/10.1097/00000478-198403000-00001
9. Bisceglia M, Ludovico O, Di Mattia A, Ben-Dor D, Sandbank J, Pasquinelli G, Lau SK, Weiss LM. Adrenocortical oncocytic tumors: report of 10 cases and review of the literature. Int J Surg Pathol. 2004;12(3):231-243. https://doi.org/10.1177/106689690401200304
10. Duregon E, Fassina A, Volante M, Nesi G, Santi R, Gatti G, Cap- pellesso R, Dalino Ciaramella P, Ventura L, Gambacorta M, et al.
The reticulin algorithm for adrenocortical tumor diagnosis: a multi- centric validation study on 245 unpublished cases. Am J Surg Pathol. 2013;37(9):1433-1440. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e31828d387b
11. Pennanen M, Heiskanen I, Sane T, Remes S, Mustonen H, Ha- glund C, Arola J. Helsinki score - a novel model for prediction of metastases in adrenocortical carcinomas. Hum Pathol. 2015; 46(3):404-410.
https://doi.org/10.1016/j.humpath.2014.11.015
12. Aubert S, Wacrenier A, Leroy X, Devos P, Carnaille B, Proye C, Wemeau JL, Lecomte-Houcke M, Leteurtre E. Weiss system re- visited: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 49 adrenocortical tumors. Am J Surg Pathol. 2002;26(12):1612-1619. https://doi.org/10.1097/00000478-200212000-00009
13. Ткачук А.В., Тертычный А.С., Бельцевич Д.Г., Рослякова А.А., Белоусов П.В., Селиванова Л.С. Адренокортикальный рак: морфологические варианты, иммуногистохимическая харак- теристика. Архив патологии. 2021;83(3): 10-18. Tkachuk AV, Tertychnyi AS, Bel’tsevich DG, Roslyakova AA, Be- lousov PV, Selivanova LS. Adrenocortical cancer: morphological variants, immunohistochemical characteristics. Arkhiv Patologii. 2021;83(3):10-18. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol20218302110
4. Wieneke JA, Thompson LD, Heffess CS. Adrenal cortical neo- plasms in the pediatric population: a clinicopathologic and im- munophenotypic analysis of 83 patients. Am J Surg Pathol. 2003; 27(7):867-881. https://doi.org/10.1097/00000478-200307000-00001
15. Mete O, Gucer H, Kefeli M, Asa SL. Diagnostic and prognos- tic biomarkers of adrenal cortical carcinoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(2):201-213. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000943
16. Martins-Filho SN, Almeida MQ, Soares I, Wakamatsu A, Alves VAF, Fragoso MCBV, Zerbini MCBN. Clinical impact of patho- logical features including the Ki-67 labeling index on diagnosis and prognosis of adult and pediatric adrenocortical tumors. Endo- cr Pathol. 2021;32(2):288-300. https://doi.org/10.1007/s12022-020-09654-x
17. Duregon E, Molinaro L, Volante M, Ventura L, Righi L, Bol- la S, Terzolo M, Sapino A, Papotti MG. Comparative diagnostic and prognostic performances of the hematoxylin-eosin and phos- pho-histone H3 mitotic count and Ki-67 index in adrenocortical carcinoma. Mod Pathol. 2014;27(9):1246-1254. https://doi.org/10.1038/modpathol.2013.230
18. Beuschlein F, Weigel J, Saeger W, Kroiss M, Wild V, Daffara F, Libé R, Ardito A, Al Ghuzlan A, Quinkler M, et al. Major prog- nostic role of Ki67 in localized adrenocortical carcinoma after com- plete resection. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(3):841-849. https://doi.org/10.1210/jc.2014-3182
19. 9. Mete O, Asa SL, Giordano TJ, Papotti M, Sasano H, Volante M. Immunohistochemical biomarkers of adrenal cortical neoplasms. Endocr Pathol. 2018;29(2):137-149. https://doi.org/10.1007/s12022-018-9525-8
20. Juhlin CC, Bertherat J, Giordano TJ, Hammer GD, Sasano H, Mete O. What did we learn from the molecular biology of adrenal cortical neoplasia? From histopathology to translational genomics. Endocr Pathol. 2021;32(1):102-133. https://doi.org/10.1007/s12022-021-09667-0
21. Селиванова Л.С., Рослякова А.А., Боголюбова А.В., Тер- тычный А.С., Бельцевич Д.Г., Абросимов А.Ю., Мельни- ченко Г.А. Молекулярно-генетические маркеры и критерии прогноза адренокортикального рака. Архив патологии. 2019; 81(5):92-96.
Selivanova LS, Roslyakova AA, Bogolyubova AV, Tertychnyi AS, Bel’tsevich DG, Abrosimov AJu, Mel’nichenko GA. Molecular ge- netic markers and criteria for the prediction of adrenocortical car- cinoma. Arkhiv Patologii. 2019;81(5):92-96. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol20198105192
22. Picard C, Orbach D, Carton M, Brugieres L, Renaudin K, Au- bert S, Berrebi D, Galmiche L, Dujardin F, Leblond P, et al. Re- visiting the role of the pathological grading in pediatric adrenal cor- tical tumors: results from a national cohort study with pathological review. Mod Pathol. 2019;32(4):546-559. https://doi.org/10.1038/s41379-018-0174-8
23. Domènech M, Grau E, Solanes A, Izquierdo A, Del Valle J, Car- rato C, Pineda M, Dueñas N, Pujol M, Lázaro C, et al. Charac- teristics of adrenocortical carcinoma associated with Lynch syn- drome. J Clin Endocrinol Metab. 2021; 106(2):318-325. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa833
24. Araujo-Castro M, Pascual-Corrales E, Molina-Cerrillo J, Alon- so-Gordoa T. Immunotherapy in adrenocortical carcinoma: pre- dictors of response, efficacy, safety, and mechanisms of resistance. Biomedicines. 2021;9(3):304. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030304
5. Georgantzoglou N, Kokkali S, Tsourouflis G, Theocharis S. Tu- mor microenvironment in adrenocortical carcinoma: barrier to im- munotherapy success? Cancers (Basel). 2021;13(8):1798. https://doi.org/10.3390/cancers13081798
26. Volante M, Terzolo M, Fassnacht M, Rapa I, Germano A, Sbiera S, Daffara F, Sperone P, Scagliotti G, Allolio B, et al. Ribonucleo- tide reductase large subunit (RRM1) gene expression may predict
efficacy of adjuvant mitotane in adrenocortical cancer. Clin Can- cer Res. 2012;18(12):3452-3461. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-2692
27. Ronchi CL, Sbiera S, Volante M, Steinhauer S, Scott-Wild V, Al- tieri B, Kroiss M, Bala M, Papotti M, Deutschbein T, et al. CY- P2W1 is highly expressed in adrenal glands and is positively asso- ciated with the response to mitotane in adrenocortical carcinoma. PLoS One. 2014;9(8):e105855. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0105855
28. de Reyniès A, Assié G, Rickman DS, Tissier F, Groussin L, René-Corail F, Dousset B, Bertagna X, Clauser E, Bertherat J. Gene expression profiling reveals a new classification of adreno- cortical tumors and identifies molecular predictors of malignancy and survival. J Clin Oncol. 2009;27(7):1108-1115. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.18.5678
29. Giordano TJ, Kuick R, Else T, Gauger PG, Vinco M, Bauersfeld J, Sanders D, Thomas DG, Doherty G, Hammer G. Molecular clas- sification and prognostication of adrenocortical tumors by tran- scriptome profiling. Clin Cancer Res. 2009; 15(2):668-676. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1067
30. Assié G, Letouzé E, Fassnacht M, Jouinot A, Luscap W, Barreau O, Omeiri H, Rodriguez S, Perlemoine K, René-Corail F, et al. Integrated genomic characterization of adrenocortical carcinoma. Nat Genet. 2014;46(6):607-612. https://doi.org/10.1038/ng.2953
31. Chabre O, Libé R, Assie G, Barreau O, Bertherat J, Bertagna X, Feige JJ, Cherradi N. Serum miR-483-5p and miR-195 are pre- dictive of recurrence risk in adrenocortical cancer patients. Endo- cr Relat Cancer. 2013;20(4):579-594. https://doi.org/10.1530/ERC-13-0051
32. Soon PS, Tacon LJ, Gill AJ, Bambach CP, Sywak MS, Campbell PR, Yeh MW, Wong SG, Clifton-Bligh RJ, Robinson BG, et al. miR-195 and miR-483-5p identified as predictors of poor prognosis in adrenocortical cancer. Clin Cancer Res. 2009;15(24):7684-7692. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-09-1587
33. Barreau O, Assié G, Wilmot-Roussel H, Ragazzon B, Bau- dry C, Perlemoine K, René-Corail F, Bertagna X, Dousset B, Hamzaoui N, et al. Identification of a CpG island methylator phe- notype in adrenocortical carcinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(1):174-184.
https://doi.org/10.1210/jc.2012-2993
34. Mohan DR, Lerario AM, Else T, Mukherjee B, Almeida MQ, Vin- co M, Rege J, Mariani BMP, Zerbini MCN, Mendonca BB, et al. Targeted assessment of G0S2 methylation identifies a rapidly re- current, routinely fatal molecular subtype of adrenocortical carci- noma. Clin Cancer Res. 2019;25(11):3276-3288. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-2693
Поступила 07.02.2023 Received 07.02.2023 Принята в печать 19.03.2023 Accepted 19.03.2023