泌尿器科腫瘍における免疫チェックポイント 阻害剤投与後の腎障害の検討
幸前 和,田中 俊明,進藤 哲哉 橋本 浩平,小林 皇,舛森 直哉 札幌医科大学泌尿器科
CLINICAL INVESTIGATION OF IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR- ASSOCIATED KIDNEY INJURY IN PATIENTS WITH UROLOGIC CANCERS
Nodoka KOZEN, Toshiaki TANAKA, Tetsuya SHINDO, Kohei HASHIMOTO, Ko KOBAYASHI and Naoya MASUMORI The Department of Urology, Sapporo Medical University
We investigated the clinical characteristics of patients who developed kidney injury after starting treatment with immune checkpoint inhibitors (ICI) for urologic malignancies. The study included 118 patients who were treated with ICI at our hospital. They consisted of 65 with renal cell carcinoma, 52 with urothelial carcinomas and 1 with adrenocortical carcinoma with high-frequency microsatellite instability. Immune-related kidney injury was observed in 13 patients (11.0%), including stage 1, 2 and 3 kidney injuries in 9, 0 and 4 patients, respectively. In univariate analyses, ≥stage 4 chronic kidney disease (CKD) before ICI treatment and proton pump inhibitor use were significantly associated with all stages of kidney injury, whereas ≥stage 4 CKD and ICI combination therapy were significantly associated with kidney injury at ≥ stage 2. Of the 4 patients who developed ≥stage 2 kidney injury, histological examination was done only for 2 because renal biopsy was contraindicated in the other 2 due to prior nephrectomy. Steroid pulse therapy was performed for 3 patients but provided complete recovery only in 1. We should be aware of the risk for immune-related kidney injury in patients with baseline CKD (≥stage 4) and receiving ICI combination therapy. Precise diagnosis by histological examination can often be challenging due to a history of nephrectomy.
(Hinyokika Kiyo 68 : 211-215, 2022 DOI : 10.14989/ActaUrolJap_68_7_211) Key words : Acute kidney injury, Immune checkpoint inhibitor, Immune-related adverse event, Renal cell carcinoma, Urothelial carcinoma
緒
言
免疫チェックポイント阻害剤(ICT)は2000年代後 半から臨床試験が行われ、現在も適応癌種の拡大や, 新規薬剤および新規治療レジメンの開発が進められて いる. 転移性腎細胞癌や転移性尿路上皮癌などの泌尿 器科腫瘍治療においても重要な役割を担っており,使 用頻度も増加している.
ICI は免疫関連有害事象(irAE)を呈することが知 られており、発生頻度は多くはないものの,全身のあ らゆる臓器を標的として臓器障害を引き起こし、時に 重症化が見られる1. irAE としての腎障害については さらに頻度が少なく, 2018年までは症例報告が散見さ れる程度であった. Cortazar らが米国多施設での免 疫関連急性腎障害138症例をまとめた患者対照研究を 2019に発表したが,これが唯一の多数例での検討であ る2). ここでは発症の危険因子について報告してい る.
当科においても、泌尿器科腫瘍に対する ICI 投与症 例において、治療開始後に腎障害を発症した症例を経 験している. しかし本邦では免疫関連腎障害の報告は 少なく、実臨床における実態は明らかではない、 米国 とは人種差や医療環境など臨床的背景の相違があり, Cortazar らの研究結果が当てはまらない可能性があ る. 本研究では、当科において ICI の投与を行った症 例について, Cortazar らが報告した危険因子も含めた 背景因子について検討し、腎障害発症例の詳細につい て報告する.
対象 と 方 法
2013年4月より2021年10月までに札幌医科大学泌尿 器科において、抗 programmed cell death 1 抗体,抗 programmed cell death 1-ligand 抗体,抗 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 抗体を投与した119例の うち, ICI 投与時に維持血液透析を施行していた1例 を除外した118例を対象とした. 電子カルテ記録を用
い,年齢,性別,対象疾患, ICI 治療レジメン, ICI
投与期間,最良治療効果,治療前の血清クレアチニン
値および eGFR 値,プロトンポンプ阻害剤(PPI) 使
用の有無に加え、腎摘除術の有無,尿路変向の有無,
非ステロイド性消炎鎮痛剤使用の有無,血清クレアチ
ニン値(sCr) の推移に関して, retrospective にデータ
を収集した. ICI 開始後に sCr の上昇が見られ,
Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)
の急性腎障害 (AKI) の定義を満たした場合3),ある
いはこれに準じた急性の sCr の上昇を認め,他の要因
がない場合を免疫関連腎障害,と診断した、 免疫関連
腎障害の重症度は, KDIGO の AKI の基準に基づい
て判定した. sCr のベースラインから 0.3mg/dl 以上
の上昇およびベースラインの1.52.0倍までの上昇を
ステージ1,ベースラインから23倍までの上昇を
ステージ2,ベースラインから3倍を超える上昇,ま
たはベースラインから 4.0mg/dl 以上の上昇,または
血液浄化療法を要した場合、または eGFR が 35
ml/min/1.73 m2 を超えて低下した場合をステージ3
とした. 腎障害に対する治療後または経過観察中に
sCr がベースライン+0.3mg/dl 未満の範囲に達した
場合を回復と定義した. ICI による治療効果は
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.
14) に基づいて評価した.
腎障害の発生の有無に関し、各背景因子の関連を Fisher’ s exact test にて検定し,p 値 0.05 未満を有意差 ありとした.
本研究は札幌医科大学附属病院臨床研究審査委員会 の承認を受けて行った(承認番号332-139).
結 果
患者背景および臨床経過を Table 1 に示す. 対象疾 患は転移性および切除不能腎細胞癌65例,転移性およ び切除不能尿路上皮癌53例,このほか、マイクロサテ ライト不安定性高頻度の副腎皮質癌1例であった. ペ ムブロリズマブは57例に投与され、ニボルマブは51例 に、 アベルマブは単剤で10例に投与され、イピリムマ ブは8例にすべてニボルマブとの併用で投与された. ICI 投与開始時点で腎摘除術は73例に行われており, また腸管利用尿路変向術は22例で行われていた. 免疫 関連腎障害は13例で認め,ステージ1は9例,ステー ジ2は0例, ステージ3は4例であった. ICI 投与開 始から免疫関連腎障害発症までの期間は中央値4.0カ 月であった.
免疫関連腎障害の発生と背景因子の関係を検討した 単変量解析の結果を Table 2 に示す. すべての腎障害 を対象とした場合, ICI 開始時のステージ 4以上の CKD と, PPI の使用が有意な危険因子であった. ス テージ2以上の腎障害においては、 ICI 開始時のス
| Total, n (%) | 118 (100) |
|---|---|
| Sex, n (%) | |
| Male | 89 (75.4) |
| Female | 29 (24.6) |
| Median age, years (IQR ; range) | 68 (60-72; 38-83) |
| Primary disease, n (%) | |
| RCC | 65 (55.1) |
| UC | 52 (44.1) |
| MSI high ACC | 1 (0.8) |
| ICI agent, n (%) | |
| Pembrolizumab | 57 (48.7) |
| Nivolumab | 50 (42.7) |
| Avelumab | 10 (8.5) |
| Ipilimumab | 8 (6.8) |
| ICI combination n (%) | 8 (6.8) |
| Combination with TKI, n (%) | 18 (15.3) |
| Median baseline eGFR, ml/ min/1.73 m2 (IQR ; range) | 50.5 (41.0-67.9; 23.0-125.7) |
| Preexisting CKD, n (%) | 76 (64.4) |
| Stage 3a | 36 (47.4) |
| Stage 3b | 33 (43.4) |
| Stage 4 | 7 (9.2) |
| PPI use, n (%) | 45 (38.1) |
| NSAID use, n (%) | 22 (18.6) |
| Prior nephrectomy, n (%) | 73 (61.9) |
| Prior UD, n (%) | 22 (18.6) |
| Median followup, months (IQR ; range) | 13.7 (5.5-29.5 ; 0.5-75.0) |
| Median ICI treatment duration, months (IQR ; range) | 6.6 (2.5-12.9; 0.5-69.0) |
| Immune-related kidney injury, n (%) | 13 (11.0) |
| Stage 1 | 9 (69.2) |
| Stage 2 | 0 (0.0) |
| Stage 3 | 4 (30.8) |
| Median time of onset of kidney injury, months after initiation of ICI (IQR ; range) | 4.0 (2.0-10.0 ; 0.5-45.5) |
IQR, interquartile range; RCC, renal cell carcinoma; UC, urothelial carcinoma; MSI, microsatellite instability; ACC, adrenocortical carcinoma; ICI, Immune checkpoint inhibitor ; TKI, tyrosine kinase inhibitor; eGFR, estimated glomerular filtration rate ; CKD, chronic kidney disease ; PPI, proton pump inhibitor ; NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug; UD, urinary diversion.
テージ 4以上の CKD と ICI 併用レジメンが有意な危 険因子であった. 泌尿器科腫瘍において特徴的な腎摘 除の有無,尿路変向の有無,チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) との併用などの因子は、腎障害の発生と有意 な関係は見られなかった.
ステージ3の腎障害を呈した症例の背景および治療 経過を Table 3 にまとめた. 症例1では ICI 開始前よ りステージ4の慢性腎臓病(CKD)があった. ニボ ルマブ開始後3年間の sCr の上昇は緩徐であったが,
| Risk factor | All stage | Stage 2 or more | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| OR | 95% CI | p value | OR | 95% CI | p value | |
| Female | 0.23 | 0.00-1.70 | 0.18 | 1.02 | 0.02-13.34 | 1.00 |
| Age <65 years | 2.75 | 0.73-10.82 | 0.11 | 2.15 | 0.15-30.78 | 0.59 |
| RCC | 3.00 | 0.72-17.94 | 0.14 | Inf | 0.55-Inf | 0.13 |
| Stage 4 or greater CKD | 14.39 | 2.09-114.18 | 0.003 | 20.14 | 1.23-332.45 | 0.02 |
| Prior nephrectomy | 0.69 | 0.18-2.68 | 0.56 | 0.61 | 0.04-8.68 | 0.64 |
| Prior UD | 0.77 | 0.08-3.99 | 1.00 | 0.00 | 0.00-6.74 | 1.00 |
| ICI combination | 2.96 | 0.26-19.45 | 0.21 | 16.83 | 1.06-270.16 | 0.02 |
| Combination with TKI | 0.00 | 0.00-1.77 | 0.21 | 0.00 | 0.00-8.68 | 1.00 |
| PPI use | 4.26 | 1.10-20.24 | 0.03 | 1.64 | 0.12-23.45 | 0.64 |
| NSAID use | 1.35 | 0.22-5.97 | 0.70 | 1.47 | 0.03-19.39 | 0.57 |
OR, odds ratio; CI, confidence interval; RCC, renal cell carcinoma; CKD, chronic kidney disease ; UD, urinary diversion ; ICI, immune checkpoint inhibitor; TKI, tyrosine kinase inhibitor ; PPI, proton pump inhibitor ; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs ; Inf, infinity.
その後3カ月の経過で急速に腎機能低下が進行し,血 液透析の導入に至った. 背景の CKD が高度であり回 復が期待できないと考え, ICI は継続とし、 ステロイ ドパルス療法などの治療も行わなかった. 完全奏効が 持続し、ニボルマブ開始後65.5カ月が経過しているが 投与継続中である. 症例2は植木らが報告した症例と 同一である5). 症例3ではイピリムマブ/ニボルマブ 療法にて1回目の投与後にステージ3の腎障害を発症 し、腎生検では急性間質性腎炎の所見であった. ステ ロイドパルス療法に速やかに反応し, sCr は ICI 投与 開始前と同水準まで回復した. ICI の投与は中止した が腫瘍の縮小は持続し、非進行の状態を30カ月間維持 した. 症例 4ではイピリムマブ/ニボルマブ療法にて 2 回目の投与後にステージ3の腎障害を発症した. 腎 摘除後のため単腎でありリスクが高いと考え、腎生検 は施行しなかった. ICI は投与中止とし、 ステロイド パルス療法を施行したところ、腎障害の進行は停止 し, sCr の低下は得られたものの完全な回復は見られ ず, ステージ4の CKD が残存した. 腫瘍縮小は得ら れず, ICI 投与開始後6.6カ月で癌死した.
考 察
泌尿器科領域において、 ICI は転移性腎細胞癌に対 するニボルマブ単剤投与6)の他,イピリムマブ/ニボ ルマブ併用療法2), TKI との併用療法としてペムブ ロリズマブ/アキシチニブ8),アベルマブ/アキシチニ ブ9),ニボルマブ/カボザンチニブ10)などのレジメン での使用が可能で、この他レンバチニブを用いたレジ メンも開発中である11). 転移性尿路上皮癌に対して はペムブロリズマブ単剤投与12)の他,化学療法後の 維持療法としてアベルマブの使用が可能となってい る13). この他癌種横断的に,高頻度マイクロサテラ イト不安定性を示す固形腫瘍に対してペムブロリズマ
ブの使用が承認されている14). 現在の泌尿器科領域 の悪性腫瘍に対する薬物療法において ICI はきわめて 重要な位置にある薬剤であり,本邦においては泌尿器 科医が処方,管理する機会が多くなっている.
irAE は ICI に特有の有害事象であり、治療を行う
上では十分な注意を要する. 自己免疫の賦活によりあ
らゆる器官,臓器を標的として炎症を惹起し,機能障
害を呈すると考えられている、 皮膚,消化管,肺の障
害の頻度が高いことが知られ、この他内分泌系器官,
甲状腺,副腎,下垂体,骨格筋,神経系,血液系,循
環器系器官なども標的となる1. 腎も標的となること
が知られているが、きわめて稀であると考えられてい
る. AKI の発生頻度は ICI 単剤投与では12%,
イピリムマブ/ニボルマブ併用療法では4.5%と報告
されており,ステージ3以上のものに限ると, ICI 単
剤投与では1%未満,イピリムマブ/ニボルマブ併用
療法では1.6%とされる15,16).本研究ではステージ1
以上の発生頻度は11.0%ときわめて高かったが,これ
までの報告はステージ2以上の症例に限られており,
ステージ1も含めた腎障害の頻度についての報告はな
い、 腎障害はこれまでに認識されていた以上に高頻度
に発生することが示唆された、 一方,ステージ3の症
例に限ると、全体の発生率はこれまでの報告と同程度
であった. イピリムマブ/ニボルマブ療法ではきわめ
て高い発生率であったが,症例数は少なく、実際の発
生頻度に関しては多数例での検証が必要と考えられ
た. 組織学的に,典型的には間質性腎炎を呈するが,
巣状糸球体硬化症,膜性腎症, IgA 腎症の像も呈する
症例もある1618). ステロイドパルス療法への反応が
良好であるとされるが、治療に反応なく、維持血液浄
化療法を要する症例の報告も散見される. irAEの程度
と抗腫瘍効果が相関することが広く知られている
が19,20),免疫関連腎障害と抗腫瘍効果の関連に関し
| No | Sex | Age (y) | irKI stage | Primary disease | Prior nephrectomy | ICI treatment regimen | Time of onset (m) | Baseline sCr (mg/dl)/eGFR (ml/min/1.73 m2) | PPI use | Histological finding | Other irAE | Best OR | Treatment for irKI | Outcome (months after ICI initiation) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | m | 68 | 3 | CCRCC | Yes | Niv | 45.5 | 2.32/23.0 | Yes | NA | None | CR | None | HD, alive with CR (65.5) |
| 2 | f | 72 | 3 | CCRCC | No | Niv | 10.0 | 1.48/27.4 | Yes | FSGS | IP | PR | Steroid pulse | HD, DOD (25.0) |
| 3 | m | 60 | 3 | CCRCC | No | Ipi/Niv | 0.5 | 0.89/68.1 | No | AIN | None | PR | Steroid pulse | Complete recovery, AWD (36.0) |
| 4 | m | 55 | 3 | CCRCC | Yes | Ipi/Niv | 1.5 | 1.00/61.7 | No | NA | None | PD | Steroid pulse | Incomplete recovery, DOD (6.5) |
irKI, immune-related kidney injury ; ICI, immune checkpoint inhibitor ; sCr, serum creatinine ; eGFR, estimated glomerular filtration rate ; PPI, proton pump inhibitor ; irAE, immune-related adverse event ; OR, objective response ; m, male ; f, female ; CCRCC, clear cell renal cell carcinoma ; Niv, nivolumab ; Ipi, ipilimumab ; N.A., not available ; FSGS, focal segmental glomerulosclerosis ; AIN, acute interstitial nephritis ; IP, interstitial pneumonia ; CR, complete remission ; PR, partial response ; PD, progressive disease ; HD, dependent on hemodialysis ; DOD, died of disease ; AWD, alive with disease.
ては明らかではない. 症例1~3では著明な抗腫瘍効 果も同時に示し、この傾向が見られ、 石井らの報告し た症例においても同様の傾向であった21). しかし症 例4では臨床的に抗腫瘍効果は見られなかった. 免疫 関連腎障害は腎細胞癌において治療効果と相関する可 能性は示唆されるものの,症例は少なく、この関連に ついては症例の蓄積による検証が必要と考えられた. Cortazar らはステージ2 以上の免疫関連腎障害につ いて検討し、 治療前の推算糸球体濾過量(eGFR) の 低値, PPI の使用,複合 ICI 療法が危険因子であっ たことを報告している2). 治療前の eGFR,複合 ICI 療法については、本研究でも同様の傾向が見られた. 特にイピリムマブ/ニボルマブでは高頻度に免疫関連 腎障害が見られた. また、単剤での投与例に比べ,投 与開始後早期に発症する傾向が見られたが、本邦でも 同様の報告があり21),十分な注意が必要であると考 えられた. PPI については、本研究ではステージ2以 上の腎障害との関連は見られなかった. 本研究の症例 数が少ないことの他、人種差や、米国では市販薬とし て服用可能であることなどの,背景の相違が影響して いる可能性が考えられた.
RCC や UC などの泌尿器科癌においては腎摘除や 尿路変向術など、腎機能に影響を及ぼす可能性のある 背景を持つ症例が多い、 本研究では、これらと免疫関 連腎障害の発生の間に関連は見られなかった. しかし 腎摘除後は単腎であり、腎生検が原則として禁忌とな ることから、本研究の症例 1および4では腎生検を施 行しておらず、免疫関連腎障害の組織学的診断には至 らず、他の要因による腎障害の可能性も否定はできな い、 重篤な irAE では遅滞なくステロイド投与などの 対応を行うことのメリットが大きく、臨床経過のみで 診断することも止むを得ないものと考えられる. 石井 らも同様の指摘をしており21),これは泌尿器科癌に おける ICI 治療の特有な問題点と考えられた.
結 語
泌尿器科悪性腫瘍における ICI による免疫関連腎障 害の頻度,背景因子を検討した. 検討した118例中13 例(11.0%)に見られ、このうちステージ1は9例, ステージ3は4例であった、 腎摘除術後では腎生検を 回避せざるを得ず、正確な診断の障壁となる可能性が あった. 泌尿器科悪性腫瘍に特化した背景因子は見ら れなかったが、既報告のとおり複合療法,ベースライ ンの腎機能との関連が示唆され、治療に際しては注意 が必要と考えられた.
文 献
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Received on December 17, 2021 Accepted on March 3, 2022