拡大手術と化学療法を施行した下大靜脈 腫瘍塞栓を伴う進行副腎皮質癌の1例
中島 志織,成田伸太郎1,佐藤 博美,五十嵐龍馬1
奈良 健平,神田 壮平1,沼倉 一幸!,齋藤 満1
井上 高光],佐藤 滋2,山本 浩史3,山本 雄造4 羽渕 友則1
1秋田大学大学院医学系研究科腎泌尿器科学講座
2秋田大学医学部附属病院腎疾患先端医療センター
3秋田大学大学院医学系研究科心臓血管外科学講座 4秋田大学大学院医学研究科消化器外科学講座
ADVANCED ADRENOCORTICAL CARCINOMA WITH VENA CAVAL TUMOR THROMBUS TREATED WITH EXTENDED SURGERY AND SUBSEQUENT CHEMOTHERAPY
Shiori NAKAJIMA”, Shintaro NARITA1, Hiromi SATO”, Ryoma IGARASHI1,
Taketoshi NARA1, Sohei KANDA1, Kazuyuki NUMAKURA”, Mitsuru SAITO”,
Takamitsu INOUE1, Shigeru SATOH2, Hiroshi YAMAMOTO3, Yuzo YAMAMOTO4 and Tomonori HABUCHI
The Department of Urology, Akita University Graduate School of Medicine
2 The Center for Kidney Disease and Transplantation, Akita University Hospital
3 The Department of Cardiovascular Surgery, Akita University Graduate School of Medicine
4 The Gastroenterological Surgery, Akita University Graduate School of Medicine
A 36-year-old female was referred to our hospital for a giant abdominal mass found by ultrasound examination. A computed tomographic scan showed a large retroperitoneal mass measuring 11 cm in diameter suspected to be liver invasion, a right atrial and inferior vena cava (IVC) tumor thrombus with obstruction of hepatic vein junction of IVC,and small lung metastases. She was diagnosed with cT4N0M1 adrenocortical carcinoma (ACC) by a needle biopsy and radiographic examination. Right adrenalectomy and thrombectomy were successfully performed without cardiac arrest and without liver dissection. The operative time was 485 minutes, and the estimated blood loss was 7,533 ml. No major peri- or postoperative complications were observed. For the residual lung mass, a first line combination chemotherapy with etoposide, doxorubicin, cisplatin and mitotane followed by a second line chemotherapy with gemcitabine and capecitabine were administered. She has been alive with disease for 45 months under mitotane treatment against residual lung metastases. In conclusion, extended surgery could be successfully performed for advanced ACC with right atrium and IVC tumor thrombus. Although careful planning is needed for successful surgery, combination therapy with extended surgery and subsequent systematic chemotherapy may provide a substantial benefit in patients with advanced ACC.
(Hinyokika Kiyo 65 : 397-402, 2019 DOI : 10.14989/ActaUro]Jap_65_10_397) Key words : Adrenocortical carcinoma, Tumor thrombus
緒 言
副腎皮質癌は、比較的稀な疾患であり,進行例では 予後不良とされる、 今回われわれは、 心房まで到達す る下大靜脈腫瘍塞栓と肺転移を伴う巨大副腎皮質癌に 対して、拡大手術が安全に施行でき、その後全身療法 を継続している症例を経験したので,若干の文献的考 察を加え、報告する.
症 例
患 者:36歳,女性.
主 訴:偶発性副腎腫瘍.
既往歴·家族歴:特記事項なし.
現病歴:2016年5月,検診で血中白血球, ALP 高 値を認め,近医を受診. 腹部超音波検査で右上腹部巨 大腫瘤を指摘され、精査加療目的に2016年5月,当科
紹介初診,翌日入院となった.
入院時血液生化学 · 尿検査所見:WBC 10,400/μl,
ALP 379 IU/I, アドレナリン ≦0.01 ng/ml,ノルアド
レナリン0.5ng/ml, ドーパミン ≦0. 02 ng/ml,
ACTH ≦2.0pg/ml (施設基準値:7.263.3pg/ml),
コルチゾール 28.5μg/dl (施設基準値:6.219.4μg/
dl), レニン活性 13 ng/ml/hr, アルドステロン 305
A
B
C
pg/ml, DHEA-S 3,210 μg/dl (施設基準値:23~266 μg/dl),尿中 VMA 3.5 mg/日.
画像所見:造影 CT で,右副腎部に径 11 cm の充 実性腫瘍を認め,造影効果と中心部壊死を認めた (Fig. 1A). また,下大靜脈 (Inferior Vena Cava : IVC) に腫瘍塞栓を認め、腫瘍先端は右房 (right atrium: RA) に到達し、肝静脈合流部で IVC の閉塞が疑われ た(Fig. 1B). 両肺には多発肺腫瘍を認め,最大径 4 mm の肺結節が5 個認められた(Fig. 1C). 腹部 MRI で、 腫瘍の大部分は被膜様境界を認めるものの,一部 は境界不明瞭であり、肝浸潤が疑われた.
臨床経過:病理診断のため,超音波ガイド下に腫瘍 経皮的針生検を施行した、 淡明細胞,シート状増殖, 巨大核を有する副腎組織,異型核分裂,好酸性細胞の 増加を認め,副腎皮質癌と診断した. 臨床病期 cT4NOMI, stage IV の副腎皮質癌と診断し,入院第2 病日よりヘパリン化開始,第26病日に腫瘍および下大 静脈腫瘍塞栓の摘出手術を施行した.
手術所見:心臓血管外科,消化器外科との合同手術 で行った. 術中の腫瘍位置および体外循環のシェーマ を Fig. 2 に示す. 胸骨上縁から恥骨上縁までの胸腹部 縦切開および右上腹部横切開で腹腔内に到達. 後腹膜 を展開し,開胸,心膜切開,横隔膜切開を行い,正中 で IC が正面から見えるまで展開した. 腎静脈分岐 部頭側および尾側で IC をテーピングした. 肝臓周 囲を剥離し、肝を尾側に牽引すると腫瘍塞栓頭側が心 房内から心囊内 IVCまで下降し、腫瘍塞栓頭側で IVC を遮断可能であった. 心囊内 IVC 遮断と全肝血
Resected
Right atrium
separately
Thrombus
Liver
Adrenal tumor
SMV
SPV
Right kidney
IVO
IMV
Aorta
PCPS
Right femoral artery
Right femoral ·vein
流遮断および腎静脈合流部より頭側での IVC 遮断を 行い、体循環系を右大腿静脈から,門脈循環系を下腸 間膜静脈から脱血し、右大腿動脈へ返血する経皮的心 肺補助法を併用した. 肝上部で IVC を切開し,肝静 脈合流部尾側までの腫瘍塞栓を摘出した、 肝静脈合流 部より尾側で IVC を遮断後 IVC の切開部を縫合し, 心囊内での IVC 遮断を開放した後、全肝血流遮断を 解除した. その後、腫瘍周囲を剥離し、副腎静脈から 腫瘍塞栓が IVC に入り込む位置で IVC を切開. 腫瘍 と腫瘍塞栓を一塊にして摘出し, IVC を縫合閉鎖し た. 術中,心停止や肝の合併切除は不要であった. 手 術時間8 時間5分,出血量 7,533 ml. 周術期および 術後は合併症なく経過した.
病理所見:黄褐色の割面,凝固壊死の所見がみら れ、偽被膜への浸潤が認められた. また切除断端は陰 性で, IVC 壁へ腫瘍浸潤を認めた. またリンパ節転 移は認められなかった(Fig. 3). 以上より adreno- cortical carcinoma, pT4, pNO, v (+),摘出標本上, 断端陰性と診断した.
術後経過:術後の治療経過を Fig. 4 に示す. 術後10 日目の胸部 CT で5 つの多発肺転移は拡大傾向を呈 し,最大径は 5.5mm に増大した. 術後15日目から転 移巣への治療として mitotane 1g/日を hydrocortisone
10 mg を併用しながら開始した. Mitotane は 4g/日ま
で増量したが、下痢など副作用が強く 23g/日へ調
整して継続した. Hydrocortisone は副作用を確認しな
がら適宜増減した. 術後27日目より全身化学療法とし
て EDP 療法(etoposide, 100 mg/m2, day 2, 3, 4;
doxorubicin, 40 mg/m2, day 1; cisplatin, 40 mg/m2,
day 3, 4) を開始, 計4コース施行した. 消化器症
状,血球減少以外大きな副作用は認めなかった. 4
コース施行後の評価 CT で多発肺転移は36%縮小した
(PR). 血中 DHEA-S は術後10日で 40μg/dl に低下
し、 術後204日目には <2μg/dl となり正常化した.
術後 1 年の CT で多発肺転移巣はほぼ消失した、 その
後 14g/日の mitotane 投与を継続していたが、術後
1年3カ月単発肺転移 10 mm が出現した. EDP 療法
を 2コース施行したが,効果は SD であった. 化学療
法への効果が不良であったが単発腫瘍のため,胸腔鏡
補助下右肺下葉部分切除術を施行,病理は副腎皮質癌
の転移であった. その後、術後2年で再度新たな肺転
移巣出現,2年5カ月で多発肺転移巣が6個に増加.
2nd line の化学療法として gemcitabine と capecitabine
併用療法を3コース施行し、治療終了直後の効果は
SD であったが, その後も徐々に転移巣の増大,転移
数増加を認めている。 術後3年9カ月経過,現在は
adrenal tumor
venous tumor
thrombus
A
adrenal tumor with IVC invasion
B
Cortisol DHEA-S [μg/mL]
ACTH [pg/mL]
Mitotane (Max: 4 g/day, Min: 1 g/day)
2000
EDP × 4
EDP × 2
2000
GemCap × 3
1500
1500
Tumorectomy
VATS
1000
1000
500
500
0
0
0
50
100
500
1000
1300
POD (Post Operation Day)
… Cortisol (µg/dL) - - ACTH (pg/ml) -DHEA-S (ug/dL)
mitotane の増減や, hydrocortisone の容量調整により 治療を続行している.
考 察
副腎皮質癌は稀な疾患であり、頻度は年間100万人
のうち0.72人程度の疾患である1. どの年齢にも
発症しうるが,好発年齢は10代と4050代の2つの
ピークがある1). 成人例の60%以上が機能性であり,
症状はクッシング症候群が最も多い2). 小児例は90%
以上が機能性であり、症状は男性化が最も多い3).
European Network for the Study of Adrenal Tumor (ENSAT) の病期分類による診断時の病期頻度は stage Ⅰ 期が3.3%,Ⅱ期が37.3%,Ⅲ期が33.6%,Ⅳ 期が25.8%であるとされる4). 全病期を含めた報告で の5年生存率は16~38%と報告されており、転移を有 する症例の生存期間中央値は 1年以内と報告されてい る5). 摘出可能な症例は手術が原則であるとされる が6), 有転移の場合も手術と全身療法の集学的治療が 有効であるとの報告がある. Livhits らはⅣ期症例に 対し手術と化学放射線療法を行った群の全生存期間の 平均が13.2カ月で、手術のみ(4.8カ月),化学放射線 療法のみ(3.6カ月),無治療(1.2カ月)に対して有 意に延長したと報告している ?. 本症例はⅣ期の症例 ではあったが,転移巣が小さく、下大靜脈腫瘍塞栓が 心房まで到達していたため,突然死の危険性も高く、
準緊急的に腫瘍および腫瘍塞栓摘出手術を施行し、そ の後全身治療を考慮する方針とした.
本症例の手術は、特に腫瘍塞栓が肝静脈合流部 ⅣVC に強く癒着,浸潤している可能性があること, 画像診断で腫瘍が肝臓に直接浸潤している可能性があ ることが懸念されていた. Chiche らは IVC 腫瘍塞栓 を伴う副腎皮質癌に対する拡大手術15例を報告してい る8. 人工心肺が必要となった症例は6例で、うち低 体温·心停止, ヘパリン中和を要した2例(15.3%) は ⅣVC 置換に伴う血栓症で死亡した8). また,肝切 除を伴った IVC 腫瘍塞栓を伴う副腎皮質癌6例の検討 では、葉切除2例,区域切除4例であり,うち3例が 肝浸潤陽性であった9. 術後死亡率は0%であった が、葉切除を伴った2例では重度肝不全など術後合併 症に難渋したという9. 以上から, IVC 置換·肝合併 切除は重篤な術後合併症のリスクが高く、本症例は術 中周囲臓器との癒着も強くなく比較的剥離が容易で あったこともあり、結果的に IVC 置換や肝切除を伴 うことなく腫瘍が摘出可能であったことも、術後の良 好な経過に寄与したと考えられる. しかし、本症例の ような拡大手術が必要な症例では様々な展開を想定し 入念に準備することが重要であると考える. また,術 前化学療法後に進行副腎皮質癌を完全切除しえた報告 もあるが10),本症例では腫瘍塞栓が心房にまで達し 突然死の危険性があったこと、 術前全身治療の効果の
確実性も担保できないため手術を先行した. 一方,病 理学的に完全切除できなかった病期Ⅰ~Ⅲ期の患者に 術後腫瘍床に対する放射線照射療法を術後3カ月以内 に開始し、対象群(n=14)で79%の局所再発に対し 照射群(n=14)では14%の局所再発であったとの報 告もあるが、放射線療法の有効性に関する報告は非常 に少なく、効果は現時点では限定的と考えられる11).
副腎皮質癌の全身治療としては, EDP-mitotane 療
法が推奨されている12). Berruti らの報告では、拡大
手術が施行不能であったⅢ·Ⅳ期の症例で mitotane
(14 g/day) \ EDP (etoposide, 100 mg/m2, day 5,
6, 7; doxorubicin, 20 mg/m2, day 1, 8; Cisplatin, 40
mg/m2, day 2, 9) を 4週間サイクルで併用した治療
の全生存期間は平均28.5カ月であった13).またⅣ期,
手術不能副腎皮質癌に対する EDP-mitotane と strepto-
zocin-mitotane の効果を比較するランダム化比較試験
(FIRM-ACT 試験)で, EDP-mitotane 療 法 (etopo-
side, 100 mg/m2, day 2, 3, 4; doxorubicin, 40 mg/
m2, day 1 ; cisplatin, 40 mg/m2, day 3, 4; mitotane,
blood level of 1420 mg/l, 連日)群の非再発生存期間
中央値は5.0カ月,奏効率は23.2%であり, strepto-
zocin + mitotane 療法群の中央値は2.1カ月,9.2%と
比較し有意に良好な結果であった. しかし全生存期間
中央値は14.8カ月であり, streptozocin-mitotan 療法の
12.0カ月と比較し有意な延長はみられなかった14).
その他,侵襲の強い化学療法に耐えられない場合は
mitotane とプラチナ製剤の併用化学療法の有効性が報
告されている12,15).
2nd line 以降の化学療法の有効性に関する報告は非 常に少ないが, gemcitabine を day 1, 8, 21 週ごとに 投与し, 5-fluorouracil または capecitabine どちらかを 連日投与する metronomic chemotherapy の報告があ る16). 本症例でも gemcitabine と capecitabine の併用 を3コース施行したが腫瘍縮小は見られなかった. そ の 他, cyclophosphamide と etoposide を metronomic chemotherapy として経口投与する報告もある. 本治 療を施行した全8名のうち2名 (25%)で PR の期間 が10~24カ月間持続し,他6名(75%)では PD で あった. 有効であった2例は、性ホルモン分泌が亢進 している腫瘍という特徴があった17).
以上より特に本症例のように転移巣の腫瘍量が多く ない進行副腎皮質癌では手術と全身治療を併用した集 学的治療が有効な可能性があると考えられるが,確立 した治療はなく、特に手術不能症例や有転移症例には 有効な治療がないのが現状であり、今後新規の治療薬 開発が望まれる.
結 語
右心房に進展した IVC 腫瘍塞栓と肺転移を伴う巨
大副腎皮質癌に対し、拡大手術と化学療法を施行し, 術後45カ月経過した症例を経験した.
有転移進行副腎皮質癌に対して、積極的な局所治療 と全身治療を併用した集学的治療は長期の病勢制御に 寄与できる可能性があると考えるが,本症例も再発病 変に対し治療中であり今後の経過を注視するととも に、より有効な治療法の確立が急務であるといえる.
文 献
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