Архив патологии 2019, т. 81, № 5, с. 92-96 https://doi.org/10.17116/patol20198105192
Молекулярно-генетические маркеры и критерии прогноза адренокортикального рака
© Л.С. СЕЛИВАНОВА1, А.А. РОСЛЯКОВА1, А.В. БОГОЛЮБОВА2,4, А.С. ТЕРТЫЧНЫЙ3, Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ1, А.Ю. АБРОСИМОВ1, Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» РАН, Москва, Россия;
3ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Минздрава России, Москва, Россия;
4Центр генетики и наук о жизни, Образовательный фонд «Талант и успех», Образовательный центр «Сириус», Сочи, Россия
РЕЗЮМЕ
В исследованиях последнего 10-летия продемонстрирована высокая неоднородность морфологической и иммунофеноти- пической картины адренокортикального рака (AKP) как в случае возникновения различных опухолей, так и при развитии одного образования. Канцерогенез AKP, как и большинства неопластических процессов, связан с мутациями как минимум в 15 драйверных генах, широким спектром хромосомных аберраций, эпигеномных изменений, а также с изменениями профиля микроРНК. По данным литературы, для манифестации злокачественного фенотипа адренокортикальных клеток недостаточно изолированной генетической поломки. В случае как минимум герминальных мутаций реализуется теория двойного удара А. Кнудсона: для развития АКР требуется второе генетическое событие, произошедшее в соматических клетках, которое приводит к инактивации второго аллеля гена. AKР является чрезвычайно гетерогенным заболеванием, что определяет сложность дифференциальной диагностики с доброкачественными адренокортикальными опухолями и прогно- зирования клинического течения. Не менее значимым вопросом является отсутствие надежных предикторов эффективности митотана, применение которого может быть ассоциировано с тяжелыми побочными эффектами.
Ключевые слова: адренокортикальный рак, иммуногистохимия, прогноз, предикторы, Ki-67, гетерогенность, генетический профиль, микроРНК.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Селиванова Л.С. - https://orcid.org/0000-0001-6891-0009, e-mail: eliselivanova89@yandex.ru;
Рослякова А.А. - https://orcid.org/0000-0003-1857-5083;
Боголюбова А.В. - https://orcid.org/0000-0002-8664-6341;
Тертычный А.С. - https://orcid.org/0000-0001-5635-6100;
Бельцевич Д.Г. - https://orcid.org/0000-0001-7098-4584;
Абросимов А.Ю. - https://orcid.org/0000-0001-8284-9996;
Мельниченко Г.А. - https://orcid.org/0000-0002-5634-7877
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Селиванова Л.С., Рослякова А.А., Боголюбова А.В., Тертычный А.С., Бельцевич Д.Г., Абросимов А.Ю., Мельниченко Г.А. Молеку- лярно-генетические маркеры и критерии прогноза адренокортикального рака. Архив патологии. 2019;81(5):92-96. https://doi. org/10.17116/patol20198105192
Molecular genetic markers and criteria for the prediction of adrenocortical carcinoma
@ L.S. SELIVANOVA1, A.A. ROSLYAKOVA1, A.V. BOGOLYUBOVA2,4, A.S. TERTYCHNYI3, D.G. BELTSEVICH1, A.Yu. ABROSIMOV1, G.A. MELNICHENKO1
1National Medical Research Center of Endocrinology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia;
2V.A. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia;
31.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 4Center for Genetics and Life Sciences, Talent and Success Educational Fund, Sirius Educational Center, Sochi, Russia
ABSTRACT
Studies of the last decade have demonstrated that the morphological and immunophenotypic patterns of adrenocortical carcinoma (ACC) have a high heterogeneity in both the occurrence of various tumors and the development of a solitary tumor. Carcinogenesis of ACC, like most neoplastic processes, is associated with mutations in at least 15 driver genes, with a wide range of chromosomal aberrations, epigenomic changes, and alterations of the microRNA profile. According to the literature, isolated genetic damage is also insufficient for the manifestation of the malignant phenotype of adrenocortical cells. Knudson’s two-hit hypothesis is imple- mented in at least germline mutations: the development of ACC requires a second genetic event occurring in somatic cells, which
leads to inactivation of the second allele of the gene. ACC is an extremely heterogeneous disease, which determines the complexity of differential diagnosis with benign adrenocortical tumors and that of prediction of the clinical course. Another no less important issue is the lack of valid predictors for the efficacy of mitotane, the use of which may be associated with severe adverse effects.
Keywords: adrenocortical carcinoma, immunohistochemistry, prognosis, predictors, Ki-67, heterogeneity, genetic profile, microRNA.
INFORMATION ABOUT AUTHORS:
Selivanova L.S. - https://orcid.org/0000-0001-6891-0009, e-mail: eliselivanova89@yandex.ru;
Roslyakova A.A. - https://orcid.org/0000-0003-1857-5083;
Bogolyubova A.V. - https://orcid.org/0000-0002-8664-6341;
Tertychnyi A.S. - https://orcid.org/0000-0001-5635-6100; Beltsevich D.G. - https://orcid.org/0000-0001-7098-4584;
Abrosimov A.Yu. - https://orcid.org/0000-0001-8284-9996;
Melnichenko G.A. - https://orcid.org/0000-0002-5634-7877
TO CITE THIS ARTICLE:
Selivanova LS, Roslyakova AA, Bogolyubova AV, Tertychnyi AS, Beltsevich DG, Abrosimov AYu, Melnichenko GA. Molecular genetic markers and criteria for the prediction of adrenocortical carcinoma. Archive of Pathology = Arkhiv patologii. 2019;81(5):92-96. (In Russ.). https://doi. org/10.17116/patol20198105192
На сегодняшний день большинство авторов [1, 2] рас- сматривают адренокортикальный рак (АКР) как единое за- болевание. Однако результаты работ, проведенных в тече- ние последнего 10-летия [2], свидетельствуют об обратном. По данным пилотных исследований, помимо классическо- го, существует еще три морфологических варианта: онко- цитарный, миксоидный, саркоматоидный. Более того, даже классический вариант АКР характеризуется высокой вари- абельностью морфологической картины, пролиферативной активности, агрессивности клинического течения, ответа на терапию, общей и безрецидивной выживаемости. Им- муногистохимические и молекулярные исследования по- зволили идентифицировать новые маркеры, имеющие диа- гностическое и прогностическое значение; эти данные так- же говорят в пользу гетерогенности АКР [1].
Чрезвычайная гетерогенность AKР является краеуголь- ным камнем в понимании этого заболевания, обусловли- вая проблемы дифференциальной диагностики доброка- чественных и злокачественных образований надпочечни- ков, прогнозирования агрессивности течения и выбора лечебной тактики.
Молекулярно-генетическая характеристика АКР
Механизмы канцерогенеза при АКР, как и при мно- гих неопластических процессах, обусловлены мутациями в драйверных генах и последующей активацией соответ- ствующих сигнальных путей [2]. В большинстве случаев эти мутации возникают спонтанно в соматических адренокор- тикальных клетках, как правило, вследствие неэффектив- ной репарации ДНК, и приводят к спорадическим случа- ям АКР. С другой стороны, в основе патогенеза АКР могут лежать герминальные мутации: в этом случае заболевание будет наблюдаться в рамках того или иного наследственно- го синдрома. Полагают, что как минимум в случае герми- нальных мутаций их реализация может объясняться теорией двойного удара А. Кнудсона. Например, в случае синдрома Ли-Фраумени одной только терминальной точечной мута- ции в гене ТР53 («первый удар») недостаточно. Для разви- тия АКР требуется второе генетическое событие («второй удар») в соматических клетках коры надпочечников, кото- рое приводит к инактивации второго аллеля гена TP53 и за- пуску туморогенеза: соматическая точечная мутация, утра- та гетерозиготности или гиперметилирование промотора.
Молекулярно-генетические нарушения определяют цитологические, гистологические и иммуногистохимиче- ские характеристики АКР. Выявлению молекулярно-гене- тических нарушений при АКР посвящены многочисленные исследования [2, 3, 5, 7, 9, 11], результаты которых суще- ственно повлияли на современное представление о пато- генезе и диагностике этого заболевания.
В настоящее время общепринятым является представ- ление о молекулярной гетерогенности AKP, которая лежит в основе вариабельности клинической картины и течения заболевания [3]. В ходе международных исследований уда- лось выявить специфические изменения на уровне транс- криптома и метилома, а также дополнительные драйвер- ные гены, хромосомные аберрации и изменения спектра микроРНК. Актуальные проблемы, которые пытались ре- шить в течение последних лет, включают дифференциаль- ный диагноз между адренокортикальной аденомой (АКА) и АКР, возможность малигнизации АКА, идентификацию предикторов неблагоприятного прогноза и маркеров неэф- фективности химиотерапии АКР. Важно отметить, что боль- шинство этих вопросов до сих пор остается без ответа [2].
В ходе изучения транскриптома [2, 4, 5] были выявле- ны различия в профиле экспрессии генов при АКА и АКР. В клетках АКР по сравнению с АКА дерегулированы гены, участвующие в контроле клеточного цикла, поддержании стабильности хромосом, выживаемости клеток, воспалении и иммунном ответе. Так, для карцином свойственна гиперэкс- прессия одних генов: IGF2, MALD2L1 и CCNB1, и снижен- ная экспрессия других генов: ABLIM1, NAV3, SEPT4 и RPRM.
Одним из молекулярных событий, характерных для АКР, является гиперэкспрессия IGF-2 (Insulin Growth-like Factor-2, инсулиноподобный фактор роста-2), определяющего клеточ- ную пролиферацию. При этом экспрессия IGF2 агрессивны- ми и индолентными опухолями гетерогенная.
Идентифицированы два гена, DLGAP5 и PINK1, кото- рые, как полагают, в дальнейшем могут быть использова- ны для диагностики АКР и опухолей с неопределенным по- тенциалом злокачественности (2-3 балла по Weiss), а так- же для прогнозирования риска рецидива.
Профиль экспрессии микроРНК (miRNA) различа- ется у доброкачественных и злокачественных адренокор- тикальных опухолей и потенциально может быть исполь- зован для дифференциальной диагностики АКР и АКА.
В ряде работ [3-6] показано, что для АКР характерна ги- перэкспрессия miR483-5p и miR483-3р в сочетании со сни- женной экспрессией miR-195. В исследовании Assie и со- авт. (2014) проведен анализ спектра микроРНК у пациен- тов с АКР, на основании чего было выделено 3 кластера с характерными качественными и количественными раз- личиями в спектре микроРНК: Mil, Mi2 и МіЗ и соответ- ственно с различным риском рецидива заболевания и об- щей выживаемостью. По мнению экспертов ВОЗ [2], уров- ни экспрессии miR-195 и miR483-5p могут рассматриваться в качестве возможных прогностических маркеров.
При изучении метилирования ДНК [2, 6, 7] было вы- явлено, что для АКР по сравнению с АКА характерно гипо- метилирование генома в целом. При этом около 220 CpG- островков в промоторных областях отдельных генов, на- оборот, гиперметилированы, что может быть механизмом выключения генов-онкосупрессоров. В исследовании Zheng и соавт. (2016) уровень метилирования CpG-островков ва- рьировал у разных пациентов, но коррелировал с клиниче- ской картиной АКР. В частности, профиль гиперметилиро- вания, названный CIMP (CpG Island Methylator Phenotype), ассоциирован с наиболее неблагоприятным прогнозом.
Хромосомные аберрации чаще присутствуют в клетках АКР по сравнению с АКА и включают обширные вставки, делеции и утрату гетерозиготности. Для АКР характерен бо- лее широкий спектр хромосомных аберраций: вставки в 4, 5, 7, 12, 16, 19 и 20-й хромосомах; делеции в 11p, 2q, 11q, 13, 17р и 22-й хромосомах. При АКА наиболее часто наблюда- ются вставки в 9q35-регионе. При изучении трех независи- мых когорт пациентов с АКР выявлены характерные анома- лии числа копий: амплификации наблюдались в хромосом- ных областях, содержащих ген TERT (5p15.33), кодирующий обратную транскриптазу теломеразы, и ген CDK4 (12q14). Делеции чаще встречались в 22-й хромосоме, в области ге- на ZNRF3 (22q12.1) и в хромосомах 9 и 13, содержащих ге- ны CDKN2A (9p21.3) и RBI (13q14) соответственно [7-9]. В исследовании Zheng и соавт. (2016) показано, что утра- та гетерозиготности в определенных областях ассоцииро- вана с дупликацией всего генома. В свою очередь полноге- номная дупликация может быть предиктором более агрес- сивного течения и/или маркером прогрессирования АКР.
Набор идентифицированных к настоящему времени драйверных генов в соматических клетках включает более 15 генов и прежде всего ген-онкосупрессор TP53, аберра- ции в котором встречаются в 1/3 всех случаев спорадическо- го АКР среди взрослых. Мутации в гене В-катенина CTN- NB1 выявляют в 40% случаев спорадического АКР, но могут присутствовать и в АКА с той же частотой. Высокая рас- пространенность среди наследственных форм АКР харак- терна и для мутаций в семействе генов ZNRF. Важно отме- тить, что герминальные мутации в некоторых генах, кото- рые идентифицированы как драйверные при спорадических случаях АКР, приводят к возникновению наследственных синдромов, например синдрома Беквита- Видемана (IGF2) и синдрома Ли-Фраумени (ТР53). В результате целого ря- да исследований в список драйверных генов были включе- ны гены PRKAR1A, RPL22, TERF2, CCNE1 и NF1 [6, 7, 9].
Мутации в генах TP53 и CTNNB1 ассоциированы с более агрессивным течением АКР и худшим прогнозом, однако не являются независимыми прогностическими факторами.
Таким образом, в настоящее время молекулярно-ге- нетическими особенностями АКР считаются следующие: 1) гиперэкспрессия IGF-2; 2) высокая частота мутаций в гене ТР53, ассоциация их с агрессивным клиническим течением;
3) высокая распространенность дефектов в Wnt-сигнальном пути (точечные мутации в гене CTNNB1 и делеции в гене ZNRF3); 4) хромосомные аберрации и полногеномная ду- пликация как возможные механизмы прогрессирования AKP; 5) реактивация теломераз; 6) относительный дефи- цит «горячих мутационных точек» [2].
Генетическая предрасположенность к АКР
У большинства пациентов AKР является спорадиче- ским. Редкие семейные случаи данного заболевания об- условлены герминальными мутациями в драйверных генах, в этом случае АКР является компонентом того или иного наследственного синдрома (см. таблицу).
| Синдром | Драйверные гены | Распространенность среди пациентов c AKP |
|---|---|---|
| Синдром | TP53 | 3-5% среди |
| Ли-Фраумени | взрослых; 50-80% среди детей | |
| Синдром Линча | MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 | 3% среди взрослых |
| МЭН 1-го типа | MEN1 | 1-2% среди взрослых |
| Семейный аденома- тоЗный ПОЛИПОЗ | APC | Менее 1% |
| Комплекс (синдром) Карни | PRKAR1A | Менее 1% |
| Синдром Беквита- | IGF2, H19 | Менее 1% |
| Видемана | в локусе 11p15 | |
| Нейрофиброматоз 1-го типа | NF1 | Менее 1% |
Самым распространенным является синдром Ли-Фра- умени, обнаруживаемый в большинстве случаев АКР, до 80% у детей, до 5% среди взрослых пациентов. Он наи- более часто встречается в южных регионах Бразилии, где 0,3% популяции являются носителями герминативной му- тации R337Н в гене ТР53. Распространенность остальных синдромов составляет от долей процента до 3% среди взрос- лых пациентов с АКР.
Распространенность терминальных мутаций de novo в гене ТР53 достигает 25% среди всех пациентов с аберра- циями в данном гене. В связи с этим эксперты ВОЗ реко- мендуют скринировать всех пациентов с АКР на наличие генетических заболеваний, ассоциированных с мутацией в гене ТР53 и нарушением репарации ошибочно спарен- ных нуклеотидов [2].
Прогностические критерии АКР
Помимо дифференциальной диагностики АКА и АКР, актуальной остается проблема определения прогностиче- ских факторов, которые могут быть использованы клиници- стами для выбора наиболее эффективной терапевтической тактики. Биологические свойства и клиническое течение АКР крайне вариабельны, отмечается наличие индолент- ных и агрессивных опухолей.
Среди клинических критериев прогностически небла- гоприятным считается манифестный гиперкортицизм у па- циентов, которым было проведено радикальное удаление опухоли. Неблагоприятными прогностическими критери- ями также являются возраст пациента старше 50 лет, нали-
чие неспецифических симптомов, обусловленных ростом новообразования, и резекционный статус опухоли [1, 2, 9].
Митотическая активность является параметром, ассо- циированным с прогнозом заболевания, отражает проли- феративную способность клеток АКР. Была разработана система классификации с выделением АКР низкой степе- ни злокачественности (low-grade: количество митозов ме- нее 20 на 50 полей зрения при большом увеличении) и вы- сокой степени злокачественности (high-grade: количество митозов более 20 на 50 полей зрения при большом увели- чении). AKP high-grade ассоциированы с быстрой опухоле- вой прогрессией и худшим прогнозом течения. По данным отдельных авторов [9-11], митотический индекс более 9 на 50 полей зрения при большом увеличении являлся неза- висимым неблагоприятным прогностическим параметром.
В нескольких исследованиях показано, что пролифера- тивный индекс Ki-67 имеет большее прогностическое зна- чение при АКР, чем количество митозов. Хотя оптималь- ные значения еще не определены, на данный момент пред- ложены следующие градации: менее 20%, 20-50%, более 50% (Duregon и соавт.) и менее 10%, 10-20% (Beuschlein и соавт.) Как и в случае некоторых других типов рака, ми- тотическая/пролиферативная активность в пределах одно- го образования часто гетерогенна, предпочтительна оценка участков с более высокими показателями. Помимо Кі-67, описаны и другие иммуногистохимические маркеры, име- ющие прогностическую ценность. В частности, высокий уровень экспрессии SF1 коррелирует с худшим исходом заболевания.
Среди молекулярно-генетических факторов в каче- стве прогностических маркеров течения АКР эксперты ВОЗ предлагают рассматривать спектр микроРНК (miR) [2]. Так, снижение экспрессии miR-195 в сочетании с ги- перэкспрессией miR-483-5p ассоциировано с более агрес- сивным течением АКР и худшей выживаемостью. Отмече- но также, что изменение экспрессии определенных генов коррелирует с риском рецидива АКР, в частности мета- стазирования, и выживаемостью пациентов. Среди воз- можных прогностических маркеров, которые заслужива- ют дальнейшего изучения, рассматривают экспрессию ге- нов TOP2A, EZH2 \ BARD1.
В нескольких исследованиях со схожими результата- ми пациенты с АКР были разделены на две группы с досто- верно различными показателями выживаемости, которые коррелировали с митотической активностью и экспрессией генов клеточного цикла. Прогностическое значение имела экспрессия генов BUB1B и PINK1. Концепция выделения двух групп АКР с различными показателями выживаемо- сти в дальнейшем была подтверждена кластерным анали- зом многомерных геномных данных, что послужило пово- дом для разделения таких пациентов на две подгруппы (C1A и СІВ) с определенными молекулярно-генетическими ха- рактеристиками. В более крупном исследовании выделе- ны три класса АКР, различающиеся по показателям выжи- ваемости, которые коррелировали с уровнем Кі-67 [8, 9].
Перспективным направлением в изучении АКР так- же является выявление маркеров или предикторов отве- та на терапию. Препаратом первой линии в лечении АКР является адренолитик митотан. Его применение приводит к облигатной надпочечниковой недостаточности и может быть сопряжено с развитием токсических эффектов, при этом эффективно не у всех пациентов. В качестве потенци- альных предикторов ответа на митотан предложены уров- ни экспресии RRM1 и CYP2W1. Повышенная экспрессия
CYP2W1 и выключение RRM1 ассоциированы в экспери- ментальных исследованиях с лучшим ответом на митотан. Идентификация прогностически значимых биомаркеров поможет предотвратить нецелесообразное применение препарата и избежать нежелательных побочных эффектов у пациентов, АКР у которых не чувствителен к митотану.
На сегодняшний день в отношении АКР практически не решен вопрос, касающийся наличия и субпопуляцион- ного состава иммунного инфильтрата, являющегося одним из прогностических факторов для ряда других опухолей че- ловека [1, 2]. Клетки иммунной системы составляют важ- ную часть микроокружения опухоли. Различные популяции иммунных клеток могут оказывать диаметрально противо- положное влияние на рост и прогрессию злокачественно- го новообразования. Так, М1-макрофаги, Th1 и цитоток- сические Т-лимфоциты, зрелые дендритные клетки обла- дают противоопухолевой активностью, тогда как другие субпопуляции, например М2-макрофаги, регуляторные Т-клетки и незрелые дендритные клетки, обладают проту- морогенной активностью. В то же время опухолевые клет- ки могут ингибировать направленный иммунный ответ, ис- пользуя различные механизмы. Одним из таких механизмов является передача ингибирующего сигнала от рецепторов CTLA4 или PD1, экспрессируемых на поверхности CD8+ Т-лимфоцитов, что вызывает анергию опухоль-специфи- ческих клонов и подавление противоопухолевого иммун- ного ответа.
Детальный анализ иммунного инфильтрата AKР ра- нее не проводился. В то же время существует несколько работ, касающихся присутствия иммунных клеток в стро- ме данной опухоли. Так, в апреле 2018 г. опубликована ста- тья Thorsson и соавт., в которой путем биоинформатиче- ского анализа был охарактеризован иммунный инфиль- трат всех случаев, представленных в экспрессионной базе данных TCGA. В зависимости от совокупности иммунных сигнатур все случаи делились на 6 подтипов. Среди проана- лизированных проб был 91 случай АКР, однако детальная характеристика иммунного инфильтрата была проведена для 78 случаев АКР. Большая часть проб АКР (49/78, 63%) была отнесена к четвертому подтипу, характеризующему- ся малым количеством опухольинфильтрирующих иммун- ных клеток. Тем не менее достаточно большое количество случаев (23/78, 29%) было отнесено авторами к третьему, так называемому воспалительному подтипу, отличительной чертой которого является повышенный уровень иммунных клеток в строме опухоли. Из этого следует, что AКР явля- ется гетерогенной группой опухолей в контексте выражен- ности иммунного инфильтрата [12-14].
В апреле 2018 г. опубликована статья [15], в которой путем биоинформатического анализа 92 проб АКР из базы данных TCGA было показано, что экспрессия бета-катени- на 1 (CTNNB1), сверхэкспрессированного в опухолях коры надпочечников, коррелировала со снижением иммунного ответа (уменьшенным количеством опухольинфильтриру- ющих лимфоцитов, снижением CD8+ Т-клеток и увеличе- нием В-клеток). Кроме того, экспрессия CTNNB1 была об- ратно пропорциональна экспрессии PD-L1. Повышенная экспрессия PD-L1 коррелировала с лучшими показателя- ми общей выживаемости пациентов. Помимо биоинфор- матического анализа, в данной работе проведено иммуно- гистохимическое окрашивание 16 проб АКР антителами к CTNNB1, CD45, PD-1 и PD-L1, однако обсуждение ре- зультатов окрашивания CD45 (панлейкоцитарный маркер) в статье не приведено.
Ранее, в 2015 г., опубликовано другое исследование [10], посвященное анализу экспрессии PD-LI в AKP. В нем было проведено иммуногистохимическое окрашивание в 28 слу- чаях АКР антителами к CD45 и PD-L1 и показано, что толь- ко в 3 случаях окрашивание PD-L1 наблюдалось на опухо- левых клетках, в то время как в 19 выявлялось окрашива- ние антителами к PD-L1 CD45+ иммуноцитов.
Таким образом, вопрос об ассоциации клинических характеристик АКР со степенью иммунной инфильтрации опухолей, а также о прогностическом значении последней остается малоизученным и требует дальнейшей разработки.
Заключение
АКР представляет собой группу клинически, генети- чески и морфологически гетерогенных опухолей. Выделе- ние различных вариантов данного заболевания основано не только на морфологической картине, но и на специфи- ческих биологических свойствах и клиническом течении.
Иммуногистохимические и молекулярно-генетические ис- следования позволили идентифицировать новые биомар- керы, имеющие потенциальное диагностическое и прогно- стическое значение при АКР.
Выявление спектра молекулярно-генетических, морфо- логических, иммуногистохимических и иммунологических особенностей AКP и их взаимных корреляций необходи- мо для идентификации надежных маркеров злокачествен- ного потенциала адренокортикальной опухоли, предикто- ров клинического течения АКР, новых целей для таргет- ной терапии и в дальнейшем - разработки новых методов консервативной терапии. Идентификация и валидизация прогностически значимых биомаркеров помогут предот- вратить нецелесообразное назначение митотана, избежать развития побочных эффектов лечения у пациентов, не чув- ствительных к нему.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Мельниченко Г.А., Стилиди И.С., Алексеев Б.Я., Горбуно- ва В.А., Бельцевич Д.Г., Райхман А.О., Кузнецов Н.С., Жу- ков Н.В., Бохян В.Ю. Федеральные клинические рекомен- дации по диагностике и лечению адренокортикального ра- ка. Проблемы эндокринологии. 2014;60(2):51-67.
Mel’nichenko GA, Stilidi IS, Alekseev BYa, Gorbunova VA, Bel’tsevich DG, Raikhman AO, Kuznetsov NS, Zhukov NV, Bokhyan VYu. Federal clinical practice guidelines on the diagnos- tics and treatment of adrenocortical cancer. Problemy endokrinolo- gii. 2014;60(2):51-67. (In Russ.). https://doi.org/10.14341/probl201460251-67
2. Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J, eds. WHO Classifica- tion of tumours of endocrine organs. 4th ed. Lyon: IARC; 2017.
3. Fassnacht M, Allolio B. Clinical management of adrenocortical carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(2):273- 289.
https://doi.org/10.1016/j.beem.2008.10.008
4. Duregon E, Volante M, Rapa I, Vatrano S, Papotti M. Dissecting morphological and molecular heterogeneity in adrenocortical car- cinoma. Turk J Pathol. 2015;31(1):98-104. https://doi.org/10.5146/tjpath.2015.01317
5. Erickson LA. Challenges in surgical pathology of adrenocortical tumours. Histopathology. 2018;72(1):82-96. https://doi.org/10.1111/his.13255
6. Armignacco R, Cantini G, Canu L, Poli G, Ercolino T, Mannel- li M, Luconi M. Adrenocortical carcinoma: the dawn of a new era of genomic and molecular biology analysis. J Endocrinol Invest. 2018;41 (5):499-507.
https://doi.org/10.1007/s40618-017-0775-y
7. Barreau O, Assie G, Wilmot-Roussel H, Ragazzon B, Baudry C, Perlemoine K, René-Corail F, Bertagna X, Dousset B, Hamza- oui N, Tissier F, de Reynies A, Bertherat J. Identification of a CpG island methylator phenotype in adrenocortical carcinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):E174-E184. https://doi.org/10.1210/jc.2012-2993
8. Creemers SG, Hofland LJ, Korpershoek E, Franssen GJ, van Ke- menade FJ, de Herder WW, Feelders RA. Future directions in the diagnosis and medical treatment of adrenocortical carcinoma. En- docr Relat Cancer. 2016;23(1):R43-R69. https://doi.org/10.1530/ERC-15-0452
9. Jouinot A, Bertherat J. Adrenocortical carcinoma: differentiat- ing the good from the poor prognosis tumors. Eur J Endocrinol. 2018; 178(5):R215-R130. https://doi.org/10.1530/EJE-18-0027
10. Liu S, Ding G, Zhou Z, Feng C. ß-Catenin-driven adrenocortical carcinoma is characterized with immune exclusion. Onco Targets Ther. 2018; 11:2029-2036. https://doi.org/10.2147/OTT.S159979
11. Fay AP, Signoretti S, Callea M, Teló GH, Mckay RR, Song J, Car- vo I, Lampron ME, Kaymakcalan MD, Poli-de-Figueiredo CE, Bellmunt J, Hodi FS, Freeman GJ, Elfiky A, Choueiri TK. Pro- grammed death ligand-1 expression in adrenocortical carcinoma: an exploratory biomarker study. J Immunother Cancer. 2015;3:3. https://doi.org/10.1186/s40425-015-0047-3
12. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer. 2012; 12(4):298-306. https://doi.org/10.1038/nrc3245
13. Fridman WH, Galon J, Dieu-Nosjean M-C, Cremer I, Fisson S, Damotte D, Pagès F, Tartour E, Sautès-Fridman C. Immune infil- tration in human cancer: prognostic significance and disease con- trol. Curr Top Microbiol Immunol. 2011;344:1-24. https://doi.org/10.1007/82_2010_46
14. Bogolyubova AV., Efimov GA, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune check- points. Med Immunol. 2015; 17(5):395-406. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2015-5-395-406
15. Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, Wolf D, Bortone DS, Ou Yang T-H, Porta-Pardo E, et al. The immune landscape of cancer. Immunity. 2018;48(4):812-830.e14. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.03.023
Поступила 27.12.18 Received 27.12.18