前立腺癌に対するホルモン療法中に 異所性 ACTH 症候群を発症した1例
関井 洋輔’,吉永 光宏’,中川 勝弘]
岸川 英史’,岡 一雅2,西村 憲二1
1県立西宮病院泌尿器科,2県立西宮病院病理科
DEVELOPMENT OF ECTOPIC ADRENOCORTICOTROPIC HORMONE SYNDROME IN A PATIENT WITH PROSTATE CANCER DURING COMBINED ANDROGEN BLOCKADE THERAPY
Yosuke SEKII1, Mitsuhiro YOSHINAGA1, Masahiro NAKAGAWA1,
Hidefumi KISHIKAWA1, Kazumasa OKA2 and Kenji NISHIMURA1 1
1 The Department of Urology, Hyogo Prefectural Nishinomiya Hospital
2 The Department of Pathology, Hyogo Prefectural Nishinomiya Hospital
A 74-year old man presented to us with difficulty urinating. The laboratory examinations revealed an elevated prostate-specific antigen (PSA) level. A prostate biopsy revealed prostate adenocarcinoma. The computed tomography scan showed metastasis to lymph nodes in the pelvic cavity and both adrenal glands. Combined androgen blockade therapy was started, and PSA levels began to decrease gradually. However, 2 months later, he was hospitalized for treatment of cellulitis and was found to have hypertension, hyperglycemia, and hypokalemia. Endocrinological studies showed elevated serum adrenocorticotropic hormone (ACTH) and serum and urinary cortisol levels. The plasma cortisol level was not reduced by either the 1 mg or 8 mg dexamethasone suppression test, and the plasma cortisol and ACTH levels did not respond to the corticotropin-releasing hormone test. Computed tomography indicated increased metastasis, and endocrinological studies and other examinations suggested a diagnosis of ectopic ACTH syndrome. Combined androgen blockade therapy was continued, and inhibitors of adrenocortical synthesis were also administered. However, 16 weeks later, he died of prostate cancer. On autopsy, the histological examination revealed small cell carcinoma in the prostate and adrenal glands and other sites of metastasis, while immunohistochemistry findings revealed that the tumors in the prostate and adrenal glands were strongly positive for ACTH.
(Hinyokika Kiyo 64: 175-179, 2018 DOI : 10.14989/ActaUro]Jap_64_4_175)
Key words : Prostate cancer, Ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome
緒 言
異所性 ACTH 症候群は非下垂体由来の腫瘍からの ACTH 分泌異常を来たす症候群であり、肺癌などに よるものが多い1). 前立腺原発の異所性 ACTH 症候 群は本邦においては1992年に与那嶺ら2)によって初め て報告され、欧米においても散発的に報告がある程度 できわめて稀である3). 今回われわれは前立腺癌に対 するホルモン療法中に異所性 ACTH 症候群を発症し た1例を経験したので,剖検所見と併せ,若干の文献 的考察を加え報告する.
症 例
患 者:74歳,男性
主 訴:排尿困難
既往歴:特記事項なし
現病歴:2014年8月排尿困難があり近医を受診, PSA 110 ng/ml と高値であることから当院へ紹介され た、 同年11月に前立腺生検を施行し,病理組織学的所 見は adenocarcinoma グリソンスコア 4+5 であった (Fig. 1). 全身検索により骨盤リンパ節転移および両 側副腎転移(Fig. 2) があり, cT3bNIM1 の前立腺癌 と診断した. 複合アンドロゲン遮断療法を開始し, PSA は低下傾向であったが2015年 1月左下肢の蜂窩 織炎で入院した.
初診時現症:血圧 130/86 mmH,明らかな身体所見 なし
初診時血液生化学検査:WBC 6, 500/ μl, RBC 3.50×106/pl, Hb 12.8g/dl, Plt 2.20×105/pl, Na 142 mEq/1, K 3.6 mEq/1, Glu 130 mg/dl
入院時現症:血圧 163/92 mmHg,脈拍73/分,体温 37.2℃,酸素飽和度:98%
中心性肥満なし、 赤色皮膚線条なし. 左下肢に発 赤,浮腫あり.
入院時血液生化学検査:WBC 8,800/ μl, RBC 4.60×106/pl, Hb 14.8g/dl, Hct 44.5%, Plt 1.83x
LO
8.75
THK H
7.50
Z
0
C
20
W: 3
PSA (ng/dl) NSE (ng/ml)
経過
CAB
ACTH(pg/ml) 蓄尿コルチゾール (μg/day)
800
Metyrapone
2500
700
600
2000
PSA
500
1500 · · NSE
400
ACTH
300
1000
200
●蓄尿コル
500
チゾール
100
0
0
0
8
20
24
(week)
異所性ACTH症候群の診断
癌死
105 / pl, Na 147 mEq/1, K 2.5 mEq/1, Cl 98 mEq/1,
Glu 311 mg/dl, HbAlc 8.9%, T-Bil 0.5 mg/dl, ALB
2.5 g/dl, AST 33 U/1, ALT 42 U/1, LDH 645 U/1,
CPK 126 U/I, BUN 22 mg/dl, Cr 0. 76 mg/dl, CRP
7. 54 mg/dl,(腫瘍マーカー) PSA 76. 8 ng/dl, NSE
80.4 ng/ml (016.3ng/ml), CA19-9 42.6 U/ml (0
40 U/ml),(内分泌学的検査)血中コルチゾール 52.4
μg/dl (4.023.3), 尿中コルチゾール 1,250 μg/day
(26.7187.0),血中 ACTH 263 pg/ml (>5.0)
デキサメタゾン抑制試験:血中コルチゾール 52.4- 52.8-56.9μg/dl(投与前-0.5mg投与後-8 mg投与 後),CRH 負荷試験:血中 ACTH 266-236-212-211 pg/ml,血中コルチゾール 23.8-23.8-23.5-23.7(投 与前-30分後-60分後-90分後)
画像所見:全身単純 CT :骨盤リンパ節および両側 副腎転移は増大傾向であった(Fig. 3).
経 過:入院時に高血圧,高血糖,低カリウム血症 を示したことから Cushing 症候群を疑い精査を開始し た. 血中,尿中コルチゾール,血中 ACTH は高値で、 デキサメタゾン抑制試験, CRH 負荷試験で無反応で あったことから異所性 ACTH 症候群と診断した. 前 立腺癌の小細胞癌化と考え、化学療法の施行について 説明するも同意は得られず、外科的加療も前立腺癌の 多発転移があり全身状態が PS2 と悪く困難と考え, 複合アンドロゲン遮断療法の継続および高コルチゾー ル血症の改善のため metyrapone による治療を行った. その後, PSA,高コルチゾール血症,血糖値の改善は みられたが, NSEは著明に増加し、前立腺癌による全 身状態の悪化を認め, 2015年5月癌死した(Fig. 4).
その後、家族同意の元,剖検を施行した.
(剖検の最終診断)前立腺:腺癌および多数の小細 胞癌が存在し(Fig. 5A),小細胞癌の部位において ACTH 染色は陽性.
副腎,肝臓, 骨盤リンパ節,気管支リンパ節,傍大 動脈リンパ節に小細胞癌の像を認めた. 副腎転移巣は ACTH 染色陽性であった(Fig. 5B).
前立腺生検時の標本においても chromogranin A, ACTH も陰性であり,小細胞癌の部分は認められな かった.
A
B
考 察
異所性 ACTH 症候群は非下垂体由来の腫瘍からの ACTH 分泌異常を来たす症候群である1. 本邦での 1997年の Cushing 症候群の全国推定患者数は1,250人 であり, ACTH 依存性は半数以下, cushing 病は 36%,異所性 ACTH 症候群は3.6%であり異所性 ACTH 症候群は比較的稀である4).
本邦における異所性 ACTH 症候群の組織型は肺癌
| 著者 | 報告年 | 年齢 | iPSA | 前立腺癌の治療開始から発症までの期間 | ACTH | 治療 | 発症後転帰 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 与那嶺1ら | 1992 | 67 | 7.4 | 0 カ月 | 200 | 去勢術 | 2 週間癌死 |
| Kataoka5) } | 2007 | 78 | 29.5 | 36カ月 | 181 | CAB Metyrapone | 癌死 |
| 山本6ら | 2009 | 75 | 不明 | 36カ月 | 252 | CAB Trilostane | 感染で死亡 |
| 自験例 | 2015 | 74 | 110 | 2 カ月 | 263 | CAB Metyrapone | 16週間癌死 |
CAB : combined androgen blockade therapy, ACTH : adrenocorticotropic hormone.
が49%と最も多く、カルチノイドが15.7%と続き以 下,悪性上皮性胸腺腫が9.8%,膵ラ氏島腫が5.9%, 甲状腺髄様癌が5.9%,褐色細胞腫が2.0%と続く5). われわれが調べうる限りで前立腺癌による異所性 ACTH 症候群の症例は自験例を含め4例(Table 1) のみでありきわめて稀である.
本邦報告4例では好発年齢は70歳前後であり, iPSA は 7.4から 110 までと様々であり、前立腺癌の 治療開始から発症までの期間も0カ月から36カ月まで と様々であった.
症状はコルチゾール過剰分泌に伴う特異的症候を呈 する. カルチノイドなど進行の遅い腫瘍では満月様顔 貌,中心性肥満を示す一方,肺癌や前立腺小細胞癌な ど進行の早い腫瘍では高血圧,高血糖,低K血症を呈 することが多いとされ 、本症例でも高血圧,高血 糖,低K血症を示し、満月様顔貌などは呈さなかっ た.
診断はデキサメタゾン抑制試験, CRH 負荷試験で コルチゾールが無反応であることから行う. 局所診断 は一般的に CT などで行うことが多いが、 肺カルチノ イドなど腫瘍が小さいものでは、画像診断の発達にも 関わらず発見されないこともあり、 ヘリカル CT, FDG-PET,静脈サンプリングにより腫瘍の局所診断 をしえたとの報告もある8). 本症例では画像所見およ び臨床的経過より前立腺および副腎などの転移巣より ACTH が産生されているものと診断した.
治療は原発巣および転移巣の外科的切除術,多剤併 用化学療法などが挙げられるが,異所性 ACTH 症候 群を呈する前立腺小細胞癌は非常に進行が早く9),上 記治療では治癒は困難であると考えられる. 本邦の報 告 4例においても治療は原発巣の外科的切除や多剤併 用化学療法は施行されておらず、去勢術またはホルモ ン療法であった(Table 1). 高コルチゾール血症によ る易感染性,高血圧などの合併症を防ぐ必要があり, octreotide, trilostane, metyrapone, mitotane, ketoconazole などが用いられる10. Table 1 で使用された trilostane は 3β hydroxylase 阻害薬であり,コルチゾールの抑制 の一方で ACTH は横ばいから上昇することが予想さ れる. また, metyrapone は 11β-hydroxylase 阻害薬で ありコルチゾールの抑制のみならず ACTH を低下さ せ、 高コルチゾール血症に対し約85%の有効率を有す るといわれる11. 本邦報告の4例では高コルチゾー ル血症に対する治療は trilostane が 1例, metyrapone が2例であった、 発症後の転帰はいずれも数週間で癌 死しており、予後不良であることが伺える(Table 1).
本症例において、剖検所見で前立腺および副腎に小 細胞癌が認められたが、 前立腺生検時の標本をレ ビューするも小細胞癌の部分は認められなかった. ホ
ルモン療法の治療過程で,(1) 腺癌の脱分化,(2) stem cell の悪性化,(3) neuroendocrine cell の悪性化 が起こった可能性もあるが12),2カ月という短期間 での経過であり,生検時に小細胞癌の部位を穿刺でき ていなかった可能性も考えられる. 前立腺癌の小細胞 癌で産生されるホルモンとして本症例の ACTH 以外 に ADH の報告もあるが稀である13).
前立腺癌による異所性 ACTH 症候群は予後不良で あるが、早期に発見し、治療できるよう今後さらなる 症例の蓄積が必要であると考えられた.
結 語
前立腺癌に対するホルモン療法中に異所性 ACTH 症候群を発症した1例を経験したので報告した.
本症例は第231回日本泌尿器科学会関西地方会(京都)で 報告した.
文 献
1) Liddle GW, Island DP, Nicholson WE, et al .: An unexpected cause of cushing’s syndrome : carcinoma that secrete “ACTH”. Trans Am Clin Climatol Assoc 74 : 92-101, 1962
2) 与那嶺政智,田中 眞,河野 保,ほか: Cush- ing 症候群を呈した ACTH 産生性前立腺癌の 1 剖検例. 日内会誌 81:107-108, 1992
3) Alwani RA, Neggers SJ, Van der Klift M, et al .: Cushing syndrome due to ectopic ACTH production by neuroendocrine prostate carcinoma. Pituitary 12 : 280-283, 2009
4) 厚生省特定疾患『副腎ホルモン産生異常症』調査 研究班報告書. p 11, 1999
5) Kataoka K, Akasaka Y, Nakajima K, et al .: Cushing syndrome associated with prostatic tumor adrenocor- ticotropic hormone expression after maximal androgen blockade therapy. Int J Urol 14: 436-439, 2007
6) 山本 直,山田美保子,須藤裕一郎,ほか:剖検 にて診断が確定した前立腺癌による異所性 ACTH 症候群の1例. 日内会誌 98:176-178, 2009
7) 大磯ユタカ:厚生労働科学研究費補助金難治性疾 患克服研究事業 間脳下垂体障害に関する調査研 究班. 2010
8) Sugiyama M, Sugiyama T, Yamaguchi M, et al. : Successful localization of ectopic ACTH-secreting bronchial carcinoid by selective pulmonary arterial sampling. Endocr J 57 : 959-964, 2010
9) Abbas F, Civantos F, Benedetto P, et al. : Small cell carcinoma of the bladder and prostate. Urology 46 : 617-630, 1995
10) 須江麻里子,吉原 彩,松井哲平:悪性膵神経内 分泌腫瘍による異所性 ACTH 症候群の1例. 東 邦医会誌 56:129-135, 2009
11) 二川原 健,須田俊宏:視床下部一下垂体疾患の
診断基準·治療のガイドライン UPDATE クッシ ング病. ホルモンと臨 49:1039-1045, 2001
12) Sun Y, Niu J and Huang J : Neuroendocrine differen- tiation in prostate cancer. Am J Transl Res 1 : 148- 162, 2009
13) Kawai S, Hiroshima K, Tsukamoto Y, et al. : Small
cell carcinoma of the prostate expressing prostate- specific antigen and showing syndrome of inappro- priate secretion of antidiuretic hormone : an autopsy case report. Pathol Int 53 : 892-896, 2003
Received on March 27, 2017 Accepted on November 27, 2017