· 临床研究 ·
瘤体直径对肾上腺意外瘤性质评估的 临床价值
| 李乐乐 | 赵玲 窦京涛 | 杨国庆 | 谷伟军 | 吕朝晖 | 巴建明 |
|---|---|---|---|---|---|
| 母义明 | 陆菊明 潘长玉 | ||||
【摘要】 目的 探讨瘤体直径在肾上腺意外瘤(AI)性质评估中的价值。方法 回顾性研究。
收集1997年1月至2016年12月在解放军总医院内分泌科住院诊治的 AI 患者的病例资料,包括患者
的一般情况、影像学检查结果、术后病理结果、合并症等,依据瘤体最大径分为≤2.0、2.14.0、4.1
6.0 以及>6.0cm 4组,比较4组患者内分泌功能评估情况以及术后组织学病理特征。结果 本研
究共纳入1 941 例AI 患者。男984例,女957例,男女比例为1.03:1,就诊年龄中位数为52岁。对不
同直径 AI 内分泌功能评估结果显示,无功能瘤和原发性醛固酮增多症随瘤体直径增大所占比例呈下
降趋势,分别由84.55%(558/660)降至 27.95%(45/161),6.82%(45/660)降至0。亚临床库欣综合
征在2.14.0 cm组中所占比例最高,为13.46%(89/661)。嗜铬细胞瘤在 4.16.0cm 组和>6 cm 组
中所占比例较高(分别为45. 81%和41.61%)。肾上腺皮质腺瘤随瘤体直径增大所占比例呈下降趋
势,由83.02%(132/159)降至9.45%(12/127)。肾上腺皮质癌(ACC)及其他恶性肿瘤(转移癌、淋
巴瘤等)随直径增加所占比例明显上升,分别由0上升至9.45%(12/127),0.63%(1/159)上升至
10.24%(13/127)。校正性别、年龄后,随瘤体直径增大,恶性肿瘤发生风险也增加(OR=1. 043,95%
CI:1.033~1.054,P<0.001)。瘤体直径切点为4 cm时诊断恶性肿瘤的 Youden 指数最大,灵敏度为
89.19%,特异度为69.91%。结论 无论是对内分泌功能评估还是良恶性鉴别,瘤体直径大小均具
有重要的参考价值。
【关键词】 肾上腺意外瘤;肾上腺皮质癌;肾上腺无功能腺瘤; 醛固酮增多症;亚临床 库欣综合征;嗜铬细胞瘤
Clinical value of tumor size in the evaluation of adrenal incidentalomas Li Lele * , Zhao Ling”, Dou Jingtao, Yang Guoqing, Gu Weijun, Lü Zhaohui, Ba Jianming, Mu Yiming, Lu Juming, Pan Changyu. * Department of Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;” Department of Endocrinology, PLA Lanzhou General Hospital, Lanzhou 730030, China Zhao Ling and Li Lele contributed equally to the article
Corresponding author : Dou Jingtao, Email: jingtaodou@ sohu. com
[ Abstract] Objective To investigate the clinical value of tumor size in the evaluation of endocrinological and histological natures regarding adrenal incidentaloma ( AI) patients. Methods A total of 1 941 AI patients who were hospitalized in Department of Endocrinology, Chinese PLA General Hospital between January 1997 and December 2016 were retrospectively reviewed. The demographics of patients, imaging features, functional status and histological results were analyzed. Results Of 1 941 patients, 984 (50. 70% ) were males, and 957 (49. 30% ) were females. The median age was 52 years old. Endocrine evaluation according to the mass size showed that the proportion of non-functional AI and primary aldosteronism ( PA) was declined from 84. 55% (558/660) to 27. 95% (45/161) and from 6. 82% (45/ 660) to 0, respectively. The highest frequency of subclinical Cushing’ s syndrome ( SCS ), PA and pheochromocytomas were observed in 2. 1 -4. 0, ≤2. 0 and 4. 0 -6. 0 cm group, respectively. Histological results showed that in > 6 cm group, the frequency of malignancy were sharply increased. Multivariate
logistical regression analysis indicated tumor size had a significant association with the presence of malignancy ( OR =1. 043, 95% CI: 1. 033 -1. 054, P <0.001). A mass size of 4. 0 cm was of great value in distinguishing malignant tumors from the benign ones, with a sensitivity of 89. 19% , and a specificity of 69. 91% . Conclusion Mass size was of great value in the endocrinological evaluation, as well as distinguishing malignant tumors from the benign ones in AI patients.
[ Key words ] Adrenal incidentaloma; Adrenocortical carcinoma; Non-functional adrenal adenoma; Hyperaldosteronism; Subclinical Cushing’s syndrome; Pheochromocytoma
近年来,肾上腺意外瘤(adrenal incidentaloma, AI)的检出率逐年增加,报道日益增多[1],现今已成 为内分泌科患者就诊的重要原因之一。临床上对于 AI,需要明确两个问题:一是瘤体的内分泌功能状 态,二是组织学上的良恶性。文献中报道,瘤体直径 在 AI 良恶性判定中具有重要意义,不同内分泌功能 肿瘤的瘤体直径也存在差异,而国内尚无相关大样 本量临床研究证据。因此,本研究拟通过对大样本 量 AI 患者病例资料的回顾性分析,阐述不同直径 AI 患者的临床特征,以期指导临床诊治。
对象与方法
一、研究对象
收集1997年1月-2016年12月在解放军总医 院内分泌科住院诊治的 AI 患者的病例资料。AI 依 据2009年美国内分泌临床医师协会(AACE)与美 国内分泌外科医师协会(AAES)联合编写的 AI 诊 治指南进行定义[2]。同一患者多次就诊记录最后 一次住院诊治信息。排除酗酒、劳累、创伤、感染、抑 郁症、服用糖皮质激素及其他影响下丘脑-垂体-肾 上腺轴(HPA轴)功能药物史。
二、研究方法
1. 研究方法和录入内容:采用回顾性研究方
法,记录并分析所有纳入患者的病例资料。包括患
者的一般情况(性别、年龄、身高、体重、吸烟史、饮
酒史)、首诊原因、临床内分泌功能诊断、是否手术、
术后病理诊断、肾上腺影像学资料、合并症(糖尿
病、高血压、血脂异常、脂肪肝、冠状动脉粥样硬化性
心脏病、脑卒中)等。术后病理诊断均为我院病理
科出具。肾上腺影像学资料主要是多层螺旋CT 特
征,鉴于部分患者系经外院转诊至我院,首诊CT 特
征难以标准化,因此主要记录病变部位和瘤体直径。
依据瘤体最大径分为≤2.0、2.14.0、4. 16.0
及>6.0 cm 4组,比较4 组患者内分泌功能评估情
况以及术后组织学病理特征。
2. 亚临床库欣综合征(subclinical Cushing’s syndrome,SCS)诊断标准[23]:评价试验包括清晨
8:00促肾上腺皮质激素(ACTH)水平、24 h 尿游离 皮质醇(UFC)水平、ACTH-皮质醇昼夜节律、午夜 (0:00)血清皮质醇(MSC)水平、午夜 1 mg地塞米 松抑制试验(1 mg-DST)、小剂量地塞米松抑制试验 (LDDST,0.5 mg/次,1次/6 h,共48 h)。其中, 1 mg-DST <50 nmol/L 者排除 SCS,≥138 nmol/L 者 确诊 SCS,介于二者之间者进一步行 LDDST。 LDDST 以抑制后血皮质醇水平≥50 nmol/L 为 阳性。
3. 原发性醛固酮增多症(PA)诊断标准:采用 血浆醛固酮/肾素活性比值(ARR)来筛查 PA, ARR>30者进一步行确诊试验,包括卧立位试验、盐 水输注试验、开博通试验,老年患者、心功能不全以 及严重高血压患者未行盐水输注试验,根据上述 3 项试验结果确诊或排除 PA。
4. 嗜铬细胞瘤诊断标准:留 24 h 尿测定去甲肾 上腺素、肾上腺素、儿茶酚胺,高于解放军总医院中 心实验室正常参考值上限者以及肾上腺影像学检查 [CT及磁共振成像(MRI)]提示瘤体较大、密度不 均匀者疑诊嗜铬细胞瘤;间碘苄胍(MIBG)扫描阳 性者确诊为嗜铬细胞瘤;手术患者依据术后病理结 果进行诊断。
5. 其他诊断标准:肾上腺无功能意外瘤 (NFAI)为排他性诊断,在除外上述功能异常状态后 可诊断为 NFAI。肾上腺皮质癌(ACC)、转移癌、淋 巴瘤依据术后/穿刺病理结果进行诊断。
三、统计学处理
采用SPSS 17.0 统计软件分析数据。计量资料 经正态性检验(Kolmogorov-Smirnov 检验),符合正态 分布采用 x ±s 表示,不符合正态分布采用中位数 (四分位数)[M(Q1,Q3)]表示;计数资料用例(%) 表示。均为双侧检验,P>0.05 为差异有统计学 意义。
结 果
1. AI 患者一般特征:本研究共纳入 AI 患者 1 941例。其中,男984例,女957例,男女比例为
1.03:1,就诊年龄中位数为52 岁。1 843 例记录病 变部位的患者中,865例(46.93%)病变位于左侧, 838 例(45.47%)位于右侧,其余140例(7.60%)位 于双侧。1 941 例患者中,257例(13.24%)合并糖 尿病,1 045 例(53.84%)合并高血压,576 例 (29.68%)例合并血脂异常。首诊原因方面,818例 (42. 14%)于常规体检中发现,居于首位,其次是因 腹部不适和腰背部不适发现,分别为 268 例 (13. 81%)和144例(7.42%)。内分泌功能评估结 果显示,NFAI 患者 1 402例(72.23%),所占比例最 高,功能性肿瘤中,居于首位的是嗜铬细胞瘤,共 227 例(11.69%),其次是 SCS 161 例(8.29%)和 PA 82 例(4.22%)。共925例(47.66%)患者行手 术治疗。
2. 不同直径 AI 患者内分泌功能评估结果:
1 941 例患者中,1 661 例瘤体直径记录完整。
≤2.0、2.14.0、4.16.0 以及>6.0 cm 4 组病例
数依次为 660 例(39.74%)、661 例(39.80%)、
179 例(10. 78%)、161例(9.69%)。肾上腺无功能
腺瘤(NFA)和PA 随瘤体直径增大所占比例呈下降
趋势,分别由84.55%(558/660)降至 27.95%(45/
161),6.82%(45/660)降至0。SCS在2.14.0 cm
组中所占比例最高,为 13.46%(89/661)。嗜铬细
胞瘤在4.16.0cm组和>6.0cm 组中所占比例较
高(分别为45.81%和41.61%)。恶性肿瘤随直径
增加所占比例明显上升,由 0.30%上升至 27.33%
(表1)。
3. 不同直径 AI 患者术后病理组织学特征:
925 例行手术治疗的患者中,828 例瘤体直径记录完
整。≤2.0、2.14.0、4.16.0 以及>6.0 cm 4组
病例数依次为159 例(19.20%)、398例(48.07%)、
144 例(17.39%)、127例(15.34%)。肾上腺皮质
腺瘤随瘤体直径增大所占比例呈下降趋势,由
83.02%降至9.45%。嗜铬细胞瘤在 4.1~6.0 cm
| 项目 | ≤2.0 cm (n=660) | 2.1~4.0cm (n=661) | 4.1~6.0cm (n=179) | >6.0 cm (n=161) | 合计 (n=1 661) |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别(男/女,例) | 345/315 | 313/348 | 98/81 | 88/73 | 844/817 |
| 年龄[岁,M(Q1,Q3)] | 53(47,60) | 52(45,60) | 48(38,57) | 45(34,55) | 52(44,59) |
| 手术治疗[例(%)] | 159(24.09) | 398(60.21) | 144(80.45) | 127(78.88) | 828(49.85) |
| 内分泌功能评估结果[例(%)] | |||||
| 肾上腺无功能瘤 | 558(84.55) | 451(68.23) | 64(35.75) | 45(27.95) | 1 118(67.31) |
| 亚临床库欣综合征 | 35(5.30) | 89(13.46) | 12(6.70) | 2(1.24) | 138(8.31) |
| 原发性醛固酮增多症 | 45(6.82) | 19(2.87) | 0(0) | 1(0.62) | 65(3.91) |
| 嗜铬细胞瘤 | 10(1.52) | 81(12.25) | 82(45.81) | 67(41.61) | 240(14.45) |
| 肾上腺恶性肿瘤 | 2(0.30) | 11(1.66) | 16(8.94) | 44(27.33) | 73(4.39) |
| 未明确功能状态者 | 10(1.52) | 10(1.51) | 5(2.79) | 2(1.24) | 27(1.63) |
注:AI:肾上腺意外瘤
| 项目 | ≤2.0 cm (n=159) | 2.1~4.0 cm (n=398) | 4.1~6.0cm (n=144) | >6.0 cm (n=127) | 合计 (n=828) |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别(男/女,例) | 79/80 | 181/217 | 80/64 | 66/61 | 406/422 |
| 年龄[岁,M(Q1,Q3)] | 51(45,59) | 52(44,58) | 48(37,56) | 45(34,53) | 52(42,57) |
| 病变类型[例(%)] | |||||
| 肾上腺皮质腺瘤 | 132(83.02) | 271(68.09) | 32(22.22) | 12(9.45) | 447(53.99) |
| 肾上腺无功能瘤 | 84(52.83) | 189(47.49) | 21(14.58) | 10(7.87) | 304 (36.71) |
| 亚临床库欣综合征 | 19(11.95) | 70(17.59) | 11(7.64) | 2(1.57) | 102(12.32) |
| 原发性醛固酮增多症 | 29(18.24) | 12(3.02) | 0(0) | 0(0) | 41(4.95) |
| 嗜铬细胞瘤 | 7(4.40) | 57(14.32) | 59(40.97) | 43(33.85) | 166(20.05) |
| 节细胞神经瘤/副神经节瘤 | 2(1.26) | 14(3.52) | 11(7.64) | 13(10.24) | 40(4.83) |
| 髓样脂肪瘤 | 2(1.26) | 12(7.55) | 12(8.33) | 12(9.45) | 36(4.35) |
| 肾上腺囊肿 | 5(3.14) | 25(6.28) | 11(7.64) | 4(3.15) | 45(5.43) |
| 肾上腺皮质癌 | 0(0) | 1(0.25) | 1(0.69) | 12(9.45) | 14(1.69) |
| 其他恶性肿瘤 | 1(0.63) | 2(0.50) | 7(4.86) | 13(10.24) | 23(2.78) |
| 其他 | 10(6.3) | 15(3.77) | 11(7.64) | 19(14.96) | 55(6.64) |
注:AI:肾上腺意外瘤
组中所占比例最高(40.97%),在>6 cm 组中占 33.85%。节细胞神经瘤/副神经节瘤、髓样脂肪瘤 所占比例随直径增加呈上升趋势,分别由 1.26%上 升至 10.24%、1.24% 上升至9.45%。恶性肿瘤 ACC 及其他恶性肿瘤(转移癌、淋巴瘤等)随直径增 加所占比例明显上升,分别由0上升至 9.45%和 0.63% 上升至10.24%(表2)。将瘤体直径分别作 为连续变量和分类变量,探讨其与是否为恶性肿瘤 之间的关系,结果见表3。以术后病理诊断作为金标 准,分别探讨直径切点取2、4、6 cm 对恶性肿瘤的诊 断价值,结果显示瘤体直径切点为6 cm 时诊断恶性 肿瘤的特异度为87.10%,直径切点取4 cm 时 Youden 指数最大(表4)。
| 项目 | 模型 1 | 模型 2 | ||
|---|---|---|---|---|
| OR(95% CI) | P值 | OR(95% CI) | P值 | |
| 直径(cm) | 1.041 (1.032~1.051) | <0.001 | 1.043 (1.033~1.054) | <0.001 |
| 直径分组(cm) | ||||
| ≤2.0 | 1 | 一 | 1 | ㅡ |
| 2.1~4.0 | 1.555 (0.172~14.024) | 0. 694 | 1.619 (0.179~14.613) | 0.668 |
| 4.1~6.0 | 11.692 (1.477~92.559) | 0.020 | 12.527 (1.576~99.583) | 0.017 |
| >6.0 | 48.000 (6.439~357.804) | <0.001 | 56.683 (7.516~427.463) | <0.001 |
注:AI:肾上腺意外瘤;模型1:不做校正;模型2:校正性别和年 龄 ;-: 无数据
| 直径 切点 | 灵敏度 (% ) | 特异度 (% ) | PPV (% ) | NPV (%) | Youden 指数 |
|---|---|---|---|---|---|
| 2.0 cm | 97.30 | 19.97 | 5.38 | 99.37 | 0.173 |
| 4.0 cm | 89.19 | 69.91 | 12.18 | 99.28 | 0.591 |
| 6.0 cm | 67.57 | 87.10 | 18.25 | 98.29 | 0.547 |
注:AI:肾上腺意外瘤;PPV:阳性预测值;NPV:阴性预测值
讨 论
流行病学资料提示 AI 患病人数较多,尸检结果 提示其平均检出率约2.0%(1.0%~8.7%);影像 学研究中由于纳入人群年龄不同其检出率在 0.2%~4.4%,随年龄增加呈上升趋势[34]。近年来 随着影像学技术进步,其检出率也大幅增加,本研究 中,2011年1月-2016年12月(6年)间 AI 住院患 者共1 562例,占80.47%。
文献报道 AI 在老年人群中的患病率显著高于 年轻人群[5-12],本研究结果与之一致,推测可能由于 随着人体的衰老,肾上腺部位更易形成结节,也可能
是继发于血管的改变[13],还可能与随年龄递增健康 体检更受重视有关。Mantero 等[8]和 Patrova 等[14] 的研究显示女性患病率略高于男性,而本研究中并 未观察到这种差异。就病变部位而言,10% ~15% 为双侧病变,早期研究显示右侧病变多于左侧[8,15]。 而近年的研究[5,7,16]却发现左侧病变所占比例偏高, 影像学技术的进步是主要原因。早年的研究主要采 用超声手段,超声对右侧肾上腺的显示效果更 佳[17],近年的研究采用的是多层螺旋CT,较超声的 分辨率更高,对双侧病变均能够及早检出,使得一些 既往超声未能发现的左侧微小病变检出率大幅增 高。本研究中,865 例(46.93%)为左侧病变, 838 例(45. 47%)病变位于右侧,140例(7.60%)为 双侧病变,与近年文献中报道结果基本一致。综上, 本研究资料虽然来源于单中心,仍具有很高的代表 性。此外,单中心研究因各种诊断试验操作、医务人 员对病情及实验室结果判读、病理诊断等比较易于 统一而一致性相对较高,也是本研究的一大优势。
如前所述,AI 并非一独立的疾病类型,它涵盖 了一系列疾病,包括分泌皮质醇和醛固酮的肾上腺 皮质腺瘤、NFA、嗜铬细胞瘤、肾上腺囊肿、髓样脂肪 瘤等良性病变,还包括ACC、转移癌、淋巴瘤等恶性 病变,临床工作中需要仔细鉴别。就病变的内分泌 功能而言,本研究1 941例 AI 中,NFAI 所占比例最 高(72.23%),功能性肿瘤中,居于首位的是嗜铬细 胞瘤(11.69%),其次是 SCS(8.29%)和 PA (4. 22%)。由于 AI 纳入标准、研究设计及所选用 诊断标准不同,既往文献中报道的各种功能性肿瘤 的检出率异质性很大[3]。不过,即便如此,也足以 告诉我们对于 AI 要仔细评估其内分泌功能。对不 同直径大小 AI 患者内分泌功能评估统计结果得出, NFAI 和 PA 随瘤体直径增大所占比例呈下降趋势。 SCS 在2~4 cm 组中所占比例最高,嗜铬细胞瘤 在>4 cm直径范围所占比例较高,提示瘤体直径在 内分泌功能评估方面具有重要参考意义。在组织学 良恶性方面,本研究对不同直径 AI 术后病理结果分 析显示,在直径>6 cm组,恶性肿瘤所占比例显著 升高。在校正性别、年龄后,随瘤体直径增大,恶性 肿瘤发生风险也呈上升趋势,进一步证实恶性肿瘤 的风险与瘤体直径有密切关系,与既往研究报道一 致[14,18]。在直径>4 cm 者,恶性肿瘤风险显著升 高,以4 cm 为切点鉴别恶性肿瘤的特异度为 69.91%,灵敏度为89.19%,阳性预测值 12.18%, 阴性预测值99.28%。目前,国内由于缺乏相关证
据,对于瘤体直径≤4 cm的 NFA 仍存在较高的过度 手术治疗率。在此,我们建议对于直径≤4 cm 者, 若内分泌功能评估无激素分泌异常证据,无需积极 手术治疗,仅随访观察即可。除影像学特征外,激素 测定结果[例如肾上腺源性雄激素硫酸脱氢表雄酮 (DHEA-S)]、肿瘤标志物以及血电解质水平(例如 血钾)等也有助于良恶性AI的鉴别诊断。因此,综 合考虑影像学特征、血生化及内分泌功能评估结果 将有很大的临床价值。
不过,本研究尚有一定的局限性。首先,研究性 质为回顾性研究,某些生化及影像学指标存在缺失 而削弱了论证强度。另一方面,未能对全部患者 (主要是 NFAI)进行随访观察,某些无功能性病变 可能在随访中出现功能亢进或是恶变,对无功能性 病变的进一步随访研究将会给我们提供更多的诊治 经验。
综上,我们报道了迄今为止国内单中心最大样 本量 AI 患者的临床资料。无论是对内分泌功能评 估还是良恶性鉴别,瘤体直径大小均具有重要的参 考价值。
参 考 文 献
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(收稿日期:2017-04-28) (本文编辑:郭瑞)