Il trattamento farmacologico della sindrome di Cushing a etiologia surrenalica
ANTONIO STIGLIANO1, LIDIA CERQUETTI1, VINCENZO TOSCANO1
1Endocrinologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Ospedale Sant’Andrea, Sapienza Università di Roma. Pervenuto il 17 ottobre 2016. Accettato il 27 ottobre 2016
Riassunto. La sindrome di Cushing surrenalica o ACTH- indipendente è la forma meno frequente di ipercortisoli- smo endogeno. Recentemente, i progressi della genetica hanno permesso la descrizione di numerose forme diffe- renziate, patogeneticamente diverse tra loro per etiologia, caratteristiche morfostrutturali e rapidità di autonomia in senso funzionale. Accanto a queste si colloca il carcinoma corticosurrenalico, anch’esso frequentemente responsabile di un quadro clinico di ipercortisolismo. La disponibilità di farmaci inibitori della steroidogenesi, quali il metirapone e il chetoconazolo, fornisce all’endocrinologo una chance te- rapeutica nei confronti delle alterazioni metaboliche soste- nute dall’ipercortisolismo. Il mitotane, composto ad azione adrenolitica, è impiegato da solo in terapia adiuvante e in associazione con diversi chemioterapici nel trattamento del carcinoma corticosurrenalico e nella terapia della sindrome di Cushing particolarmente severa.
Parole chiave. Carcinoma corticosurrenalico, chetocona- zolo, metirapone, mitotane, sindrome di Cushing.
Introduzione
L’ipercortisolismo è una condizione biochimica carat- terizzata da una aumentata concentrazione ematica di cortisolo, generata da cause esogene o endogene. L’ipercortisolismo da cause esogene è imputabile alla protratta somministrazione di farmaci steroidei im- piegati nella terapia di patologie infiammatorie croni- che. L’ipercortisolismo cosiddetto “endogeno” viene classificato sulla base della dipendenza dallo stimolo ipofisario dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) sulle ghiandole surrenaliche o viceversa dalla sua indipendenza. Appartengono quindi alla categoria dell’ipercortisolismo ACTH-dipendente la malattia di Cushing e la sindrome di Cushing da ACTH-ectopico. La malattia di Cushing propriamente detta è carat- terizzata dall’iperincrezione di ACTH da parte di un adenoma, più frequentemente un microadenoma, lo- calizzato nella adenoipofisi. La sindrome di Cushing da ACTH-ectopico è indotta dalla secrezione di ACTH da parte di un tumore neuroendocrino. Il Cushing di origine surrenalico rappresenta il 20-30% delle cause totali di ipercortisolismo di origine endogena1. Questo è determinato dalla sintesi in eccesso di cortisolo da parte di una massa surrenalica sia essa benigna che
Pharmacological treatment in adrenal Cushing’s syn- drome.
Summary. ACTH-independent adrenal Cushing’s syndrome is the least common form of endogenous hypercortisolism. Recently, advances in genetics have allowed the descrip- tion of several forms different to pathogenetic etiology, morphostructural characteristics and evolution towards the hypercortisolism. Alongside these, the adrenocortical carcinoma is also frequently responsible of a hypercorti- solism clinical picture. The availability of steroidogenesis inhibitors, such as metyrapone and ketoconazole, provides to endocrinologist a therapeutic chance against different metabolic disorders sustained by hypercortisolism. Mito- tane, an adrenolitic compound, is used alone in adjuvant therapy or in combination with different chemotherapy drugs in the treatment of adrenocortical carcinoma and in the treatment of severe Cushing’s syndrome.
Key words. Adrenocortical carcinoma, Cushing’s syndrome, ketoconazole, metyrapone, mitotane.
maligna o in alternativa da una iperplasia surrenalica che interessa entrambe le ghiandole. La causa più co- mune di questa forma di ipercortisolismo è da ascri- versi nel 75-90% dei casi alla presenza di un adenoma surrenalico che si sviluppa nella corticale di una sola ghiandola. Molto meno frequenti sono i carcinomi che interessano una delle ghiandole surrenaliche nel 5% dei casi. Le caratteristiche radiologiche e biochi- miche permettono, nella maggior parte dei casi, di discriminare la natura di una lesione surrenalica. In- fatti, le maggiori dimensioni della lesione (superiore a 4 cm di diametro massimo), la presenza di margini irregolari e di estese aree di necrosi associati ad alti livelli di deidroepiandrosterone solfato inducono a so- spettare la natura aggressiva della neoplasia piuttosto che la forma adenomatosa2. Il rimanente 10% di tutte le lesioni surrenaliche responsabile della sindrome di Cushing surrenalica è attribuibile a forme di iperplasia che interessano entrambe le ghiandole. L’iperplasia surrenalica bilaterale è caratterizzata dalla presenza di nodularità di diametro superiore o inferiore a 1 cm per le forme macronodulari o micronodulari rispetti- vamente e dalla presenza o assenza di pigmentazione all’esame istologico. Le varianti più comuni di questa forma comprendono l’iperplasia surrenalica macro- nodulare bilaterale primitiva (primary bilateral ma-
cronodular adrenal hyperplasia - PBMAH), la malattia nodulare pigmentata surrenalica (primary pigmented nodular adrenocortical disease - PPNAD) e l’iperpla- sia micronodulare surrenalica isolata (isolated micro- nodular adrenocortical disease - iMAD) a cui si ag- giungono forme miste di queste varianti principali3,4. I quadri clinici attribuibili alla sindrome di Cushing a etiologia surrenalica sono molto eterogenei e possono variare da forme lievi con segni clinici sfumati a forme franche con segni e sintomi classici di questa patolo- gia. La sindrome di Cushing può interessare qualsiasi età della vita, tuttavia per alcune di queste forme si riconosce un’età di insorgenza particolare. Studi di biologia molecolare hanno permesso di identificare nei meccanismi di induzione della steroidogenesi pre- senti nell’adenoma e nelle diverse forme di iperplasia surrenalica un frequente coinvolgimento della via di segnalazione ormonale relativa all’adenosin monofo- sfato ciclico (cAMP) e alla proteina chinasi A (PKA)5.
Forme surrenaliche responsabili della sindrome di Cushing e sindromi genetiche correlate
ADENOMA SURRENALICO ISOLATO CORTISOLO - SECERNENTE
Si definisce tale lo sviluppo di un singolo clone cel- lulare che si sviluppa all’interno di una ghiandola, mantenendo le caratteristiche di benignità all’inter- no della zona fascicolata della corticale surrenalica, potenzialmente capace di secernere una maggiore quantità di cortisolo indipendentemente dai mecca- nismi di feed-back ipotalamo-ipofisario Recenti sco- perte hanno stabilito l’esistenza di una relazione tra la via di segnalazione del cAMP e la protein-chinasi A (PKA) negli adenomi surrenalici isolati cortisolo- secernenti. Frequentemente si tratta di mutazioni puntiformi a carico del gene PRKACA che codifica per la subunità catalitica della PKA capaci di indur- re l’attivazione costitutiva di PKA, attraverso la sosti- tuzione di un singolo aminoacido6. L’effetto che ne consegue è un aumento della produzione di cortiso- lo e della proliferazione cellulare in questi tumori7. È stato dimostrato come l’attivazione della PKA nelle cellule corticosurrenaliche promuova sia la soprav- vivenza sia la proliferazione cellulare. In particolare, l’attivazione di questa via induce lo sviluppo di mas- se rappresentate da cellule ben differenziate a basso potere proliferativo che ne limita la crescita ma non ne impedisce l’attività secretiva8. I pazienti portatori di mutazioni di PRKACA, infatti, sono generalmente giovani e affetti da sindrome di Cushing franca con adenomi di piccole dimensioni6,7.
Inoltre, mutazioni attivanti del gene GNAS che co- difica per la subunità stimolatoria a della proteina G (Gsa) (vedi sindrome di McCune-Albright) sono state descritte come responsabili dell’aumentata secrezio- ne ormonale da parte dell’adenoma9.
PBMAH
Le sono stato assegnate nel corso degli anni varie denominazioni tra cui quella più diffusa fino a poco tempo fa era iperplasia surrenalica macronodulare ACTH-indipendente (ACTH-Indipendent Macro- nodular Adrenal Hyperplasia - AIMAH). L’acronimo con il quale viene oggi definita è quello di PBMAH, dalla traduzione inglese di iperplasia surrenalica ma- cronodulare bilaterale primitiva (primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia), nel quale viene omessa, rispetto all’acronimo precedente, la menzio- ne di “ACTH-indipendente”. Questa nuova denomi- nazione deriva dall’evidenza della secrezione in sede surrenalica intranodulare di corticotropina, la quale, attraverso un meccanismo paracrino, sembra contri- buire attivamente al processo di sviluppo iperplastico delle ghiandole surrenaliche10.
La PBMAH si caratterizza per un aumento volu- metrico di entrambi i surreni, nei quali si riscontrano formazioni adenomatose multiple del diametro supe- riore al centimetro. Interessa l’età adulta tra la quinta e la settima decade di vita. Tale condizione di iper- plasia si associa nel tempo a un aumento della pro- duzione di cortisolo accompagnato dal corteo sinto- matologico caratteristico della sindrome di Cushing, oppure può presentare soltanto alcuni dei caratteri fenotipici tipici dell’ipercortisolismo, che, qualora non riconosciuti, espone comunque il paziente agli effetti dell’eccesso ormonale11. La presenza di un qua- dro clinico sfumato viene il più delle volte associato a posteriori all’iperplasia surrenalica quando questa è rivelata dall’impiego di metodiche di radiodiagnosti- ca eseguite per motivi clinici differenti11.
Il progressivo sviluppo delle lesioni nodulari pre- vede la partecipazione di diversi meccanismi che da soli o in associazione tra loro diventano responsabili nel tempo della PBMAH. Alcuni di essi sono rappre- sentati dall’attivazione di recettori eutopici fisiologi- camente presenti sulla membrana cellulare, quali il recettore per l’ACTH, o ectopici (recettori per vaso- pressina, catecolamine, LH, serotonina, GIP, ecc.) ac- coppiati a proteine G di tipo stimolatorio, attivati dai rispettivi ligandi12.
Inoltre, in alcuni pazienti affetti da PBMAH è sta- ta descritta un’alterazione genetica, trasmessa con modalità autosomica dominante o indotta ex novo nel locus cromosomico 19p13.2p13.12 responsabile di un aumentato numero di copie del gene PRKACA, che correla direttamente con la severità del quadro clinico13.
Mutazioni attivanti del gene GNAS (vedi sindrome di McCune-Albright), al pari di quelle identificate in alcune forme di adenoma surrenalico, sono state de- scritte come responsabili di questa forma9.
Recentemente, attraverso tecniche di sequenzia- mento genico, è stato identificato un nuovo gene, denominato ARMC5, che codifica per la “Armadillo repeat-containing protein 5” coinvolto nell’etiopa- togenesi della PBMAH, il quale sembra essere re- sponsabile della tumorigenesi surrenalica14. Esso è
considerato un gene soppressore dei tumori, per- tanto mutazioni a livello germinale e somatico a suo carico favoriscono la crescita cellulare15. Sono state inoltre identificate alcune proteine coinvolte nel metabolismo ossidativo cellulare insieme a spe- cifiche subunità della PKA capaci di interagire con ARMC5. Il legame diretto tra ARMC5 e PKA rafforza il ruolo di questa ultima proteina nella steroidoge- nesi surrenalica15. A questo proposito è stato dimo- strato come le forme genetiche di PBMAH recanti mutazioni di ARMC5 presentino un quadro clinico più severo dal punto di vista ormonale con livelli di cortisolo plasmatico e urinario più elevati16. Queste recenti acquisizioni dimostrano come la PBMAH rappresenti una malattia genetica la cui diagnosi precoce permette di anticipare l’instaurarsi di un quadro clinico più o meno manifesto di sindrome di Cushing.
MALATTIA MICRONODULARE SURRENALICA
Questa forma, che si inscrive in un’età compresa tra i 10 e i 40 anni, prevede la presenza di noduli di dimen- sioni inferiori al centimetro di diametro. Sono state descritte due forme di iperplasia con formazioni no- dulari non pigmentate, denominate “iperplasia sur- renalica micro nodulare” o “isolata micro nodulare” (isolated micronodular adrenal hyperplasia: iMAH) a seconda della presenza di noduli multipli o singo- li, francamente rara, più frequente in età pediatrica e nei giovani adulti. Un’altra variante, la PPNAD, è invece caratterizzata dalla presenza di noduli ricchi di pigmento scuro che non determinano un aumen- to volumetrico complessivo della ghiandola poiché il parenchima internodulare tende al contrario a essere atrofico17.
Queste alterazioni anatomo-patologiche, caratte- ristiche dell’infanzia e dell’età puberale, sono nella maggior parte dei casi associate alle diverse patolo- gie che compongono il complesso di Carney (vedi oltre).
Difetti genetici inattivanti le fosfodiesterasi PDE11A e PDE8B che legano il cAMP sono stati de- scritti nella PPNAD e in alcune delle forme di iper- plasia surrenalica micronodulare. L’inattivazione di questi enzimi permette un aumento dei livelli di cAMP con conseguente attivazione della pathway di CAMP-PKA18,19.
Recentemente, in alcuni casi di iperplasia micro- nodulare sono stati descritti difetti genici a carico del gene PRKACA, in comune con la PBMAH13.
La presenza di mutazioni inattivanti, anche in eterozigosi, del gene PRKAR1A codificante per la su- bunità Rla della PKA, è frequentemente riscontrabi- le nei soggetti affetti da PPNAD tanto da far ritenere questo gene implicato direttamente nell’origine della malattia. Mutazioni inattivanti di questo gene com- portano un’attivazione costitutiva della via di segna- lazione di cAMP-PKA aumentando la disponibilità della subunità catalitica della PKA20.
SINDROME DI MCCUNE-ALBRIGHT
È la prima sindrome in cui fu riconosciuta un’asso- ciazione tra sviluppo di tumori surrenalici e altera- zione del segnale di cAMP-PKA. Questa forma è do- vuta a mutazioni attivanti a carico del gene GNAS21 che determina un’attivazione costitutiva dell’adeni- lato ciclasi. Clinicamente la malattia è caratterizzata dalla displasia fibrotica ossea, dall’iperpigmentazio- ne di alcune parti della superficie cutanea, le cosid- dette macchie caffè-latte, e dalla pubertà precoce che rappresentano la triade classica della malattia17,18. È possibile, inoltre, osservare in questa forma disor- dini endocrini quali l’ipercortisolismo, l’eccesso di ormone della crescita e l’ipertiroidismo18. Caratte- risticamente nella sindrome di McCune-Albright le ghiandole surrenaliche sviluppano una forma tipica di iperplasia denominata bimorfica caratterizzata dallo sviluppo di noduli multipli con caratteristiche cellulari di tipo fetali22.
COMPLESSO DI CARNEY
Questa sindrome genetica trasmessa con modalità autosomica dominante comprende una serie di neo- plasie multiple endocrine e non associate alla pre- senza di mixomi. I tumori endocrini associati con il complesso di Carney comprendono diversi tumori testicolari, neoplasie tiroidee anche benigne, adeno- mi ipofisarioGH-secernenti e PPNAD23. L’etiologia ge- netica di questa forma è dovuta alla presenza di mu- tazioni germinali inattivanti a carico del gene PRKA- R1A24. Inoltre, in molti tumori associati al complesso di Carney è stata osservata la perdita di eterozogosità della regione 17q22-24 di PRKAR1A25. Il 60% circa dei pazienti con complesso di Carney presenta una PPNAD. Infatti, come detto precedentemente, mu- tazioni inattivanti del gene PRKAR1A sono frequen- temente riscontrabili nei soggetti affetti da PPNAD23. Tuttavia, la ricerca, estesa anche a pazienti affetti da neoplasie surrenaliche sporadiche, ha dimostrato co- me mutazioni somatiche di questo gene e la perdita di eterozigosità 17q22-24 siano riscontrabili nel 23% e 53% in adenomi e carcinomi corticosurrenalici ri- spettivamente12.
CARCINOMA CORTICOSURRENALICO
Rappresenta una rara forma di neoplasia endocri- na a prognosi frequentemente infausta, respon- sabile in una percentuale inferiore al 5% dei casi di sindrome di Cushing ACTH-indipendente. Pre- senta una modalità di insorgenza bimodale pri- vilegiando la prima e la quinta-settima decade di vita. Nella maggior parte dei casi (circa 50-80%) i pazienti affetti da questa neoplasia presentano un quadro di ipercortisolismo franco26. I meccanismi patogenetici alla base di questa forma non sono completamente noti. Tuttavia a essa sono state ri-
condotte alterazioni molecolari a livello germinale in alcune malattie ereditarie e somatico in tumori sporadici. Molti studi hanno dimostrato che la per- dita di funzione di p53, identificate in circa il 70% di famiglie affette dalla sindrome di Li-Fraumeni, rappresenta un importante fattore per lo sviluppo della neoplasia. La perdita di eterozigosità della regione 17p13 di p53 è infatti dimostrata nei carci- nomi ma non negli adenomi surrenalici27. Partico- larmente coinvolta nella genesi del carcinoma del surrene nella popolazione pediatrica del Brasile del Sud (3,4-4,2 per milione per anno vs 0,3 per mi- lione) è una mutazione endemica di p53 (R337H) con sostituzione di un’arginina con un’istidina al codone 337 del gene28. La via di segnalazione del fattore di crescita insulino-simile di tipo II (insulin growth factor II - IGF-II), situato nel locus 11p15, è particolarmente coinvolta nell’etiopatogenesi di questa neoplasia. Inoltre, la perdita di eterozigo- sità della regione 11p15 è associata ad alto rischio di recidiva e si ritrova con maggiore frequenza nei carcinomi rispetto agli adenomi surrenalici. Alte- razioni geniche capaci di attivare le complesse vie di segnalazione di Wnt e della ß-catenina sembre- rebbero coinvolte nella patogenesi della malattia29. Recenti studi genetici hanno dimostrato numerose mutazioni in vari loci, alcuni dei quali rappresen- tano un guadagno cromosomico (4q, 4p16, 5p15, 5q12-13, 9q34, 12q13, 12q24, 19p), altri una per- dita di materiale genetico (1p, 2q, 11q, 17p, 22p e 22q), identificando geni potenzialmente coinvolti nella trasformazione neoplastica quali il fattore di crescita dei fibroblasti (fibroblast growth factor 4 - FGF4), la chinasi 4 ciclino-dipendente (cyclin-de- pendent kinase 4 - CDK4) e la ciclina El (cyclin El - CCNE1)26. Studi di epigenetica hanno permesso di identificare in alcuni carcinomi corticosurrena- lici regioni ipermetilate dei geni H19, GOS2, PLA- GLI e NDRG226. Infine, recentemente è stato osser- vato che la disregolazione di alcuni miRNA (la up- regolazione del miR-483 e la down-regolazione di miR-195 e miR-335) sembra essere coinvolta nella tumorigenesi surrenalica30.
Fisiopatologia e quadro clinico
Sotto la definizione generica di sindrome di Cushing si celano le diverse varianti patologiche descritte re- sponsabili del quadro clinico di ipercortisolismo. I segni e i sintomi clinici derivanti da un eccesso de- gli ormoni steroidei sono l’espressione dell’effetto di questi sul metabolismo cellulare di ogni tessuto. È importante sottolineare come il quadro clinico sia molto eterogeneo e come l’entità di questo rispecchi il livello di cortisolo prodotto. Tuttavia, la variabilità nella presentazione dei segni caratteristici ha una penetranza molto variabile nell’ambito delle diver- se forme patogenetiche di Cushing rendendone non sempre facile il riconoscimento31.
I segni fenotipici classici sono rappresentati dall’aumento di peso con distribuzione caratteristi- ca di tessuto adiposo a livello addominale, dall’a- trofia della muscolatura degli arti, dalla facilità alle ecchimosi32. Nella popolazione pediatrica l’obesità addominale e l’arresto della crescita rappresentano gli elementi patognomonici dell’ipercortisolismo33.
L’ipertensione arteriosa, riscontrabile nel 70- 80% dei casi, non ha un’etiopatogenesi accertata. Gli ormoni glucoattivi esercitando un effetto ino- tropo positivo aumentano il tono arteriolare con conseguente incremento delle resistenze periferi- che totali. Essi stimolano anche il sistema renina- angiotensina mediante la sintesi epatica di angio- tensinogeno34. L’ipokaliemia che spesso si riscontra associata all’ipertensione è giustificata dall’eccesso di cortisolo che, vincendo il meccanismo protetti- vo esercitato dall’enzima 11ß-HSD2, lega nel rene i recettori dei mineralcorticoidi con conseguente ritenzione di sodio ed escrezione di potassio35.
Inoltre, l’ipercortisolismo, attraverso l’induzione di molecole attive a livello vascolare quali il fattore di crescita endoteliale (vascular endothelial growth factor - VEGF), l’insulina, l’ossido nitrico endotelia- le (endothelial nitric oxide synthase - eNOS) e l’ini- bizione della sintasi dell’ossido nitrico (nitric oxide synthase - NOS) partecipa a modificazioni struttu- rali dello spessore di arterie di piccolo e grande ca- libro36,37. Questi effetti associati a un’alterazione del metabolismo glucidico con quadri variabili dalla ridotta tolleranza glicidica al franco diabete mellito sono responsabili di un aumentato rischio cardio- vascolare36,38. A questi si associa la compromissione dei meccanismi della coagulazione che incremen- tano il rischio trombotico peggiorando l’outcome cardiovascolare39. L’inibizione dell’assorbimento in- testinale del calcio associata a un blocco dell’attività osteoblastica in favore del riassorbimento da parte degli osteoclasti è responsabile di un aumento del riassorbimento osseo e di osteoporosi. Non è inso- lito osservare fratture vertebrali come segno clinico d’esordio della sindrome di Cushing. Il grado di de- mineralizzazione ossea può essere infatti molto più severo nelle forme primitive surrenaliche rispetto a quelle ipofisario40. La litiasi renale interessa circa la metà dei pazienti affetti ed è più frequente nel genere maschile41. Effetto comune a entrambi i generi è dato dalla riduzione della fertilità per l’inibizione indotta dall’eccesso di cortisolo sulla sintesi di gonadotro- pine42. Una percentuale di pazienti, stimata intorno al 70%, affetta da sindrome di Cushing presenta sin- tomi psichiatrici riconducibili a forme di depressio- ne maggiore o di franca psicosi che spesso perdura anche dopo la remissione dell’ipercortisolismo43. L’aumentata sintesi di cortisolo partecipa in maniera determinante all’inibizione dell’immunità umorale e cellulo-mediata ed è responsabile dell’aumentato rischio di infezioni in questi pazienti44. Le molteplici comorbilità ascrivibili all’eccesso di cortisolo rendo- no ragione dell’alto rischio di mortalità a cui è espo- sto il paziente affetto da sindrome di Cushing45.
Terapia delle forme surrenaliche
La terapia risolutiva della sindrome di Cushing a etio- logia surrenalica è affidata alla chirurgia. Essa trova precisa indicazione nelle forme focali quali l’adeno- ma e il carcinoma corticosurrenalico. L’indicazione chirurgica nelle forme di iperplasia micro- e macro- nodulare pone maggiori problemi relativi all’identi- ficazione della sorgente ormonale in eccesso e alla possibilità che la malattia subisca una recidiva. Que- sta possibilità è resa molto probabile alla luce delle attuali conoscenze genetiche alla base di molte forme nodulari iperplastiche.
Quindi, il ruolo della terapia medica, un tempo decisamente di seconda scelta rispetto alla terapia chirurgica andrebbe probabilmente ripensato sulla scorta di queste considerazioni. Oggi la terapia far- macologica nella sindrome di Cushing risponde a delle esigenze specifiche rappresentate più frequen- temente dalla preparazione all’intervento chirurgico, dalle complicanze acute dell’ipercortisolismo severo e più raramente dalla ripresa dell’ipercortisolismo re- cidivato in sede controlaterale nei casi di iperplasia nodulare o nel caso di metastasi di carcinoma corti- cosurrenalico secernenti. Talvolta, la terapia medica si rende necessaria nei casi in cui il paziente, in ragio- ne delle sue compromesse condizioni metaboliche, non possa o rifiuti di essere sottoposto a intervento chirurgico46. Di seguito discuteremo dei farmaci at- tualmente disponibili in Italia per il trattamento dell’ipercortisolismo primitivo.
METIRAPONE
È un inibitore della steroidogenesi, dotato di affinità per la 11ß-idrossilasi (CYP11B1) e l’aldosterone sin- tetasi (CYP11B2), enzimi che catalizzano le tappe fi- nali della steroidogenesi surrenalica, inducendo una riduzione dei livelli plasmatici di corticosterone e di cortisolo con conseguente accumulo dei precursori 11-desossicortisolo e 11-desossicorticosterone (11- DOC) a monte nella cascata enzimatica47. Il “vantag- gio” farmacologico del metirapone è legato alla sua breve emivita e alla rapidità d’azione nel blocco enzi- matico, capace di ridurre i livelli di cortisolo a partire da 30 minuti dalla somministrazione. Pertanto, per assicurare un blocco enzimatico duraturo, si posso- no rendere necessarie somministrazioni multiple del farmaco. Poiché esso viene metabolizzato in compo- sti anch’essi farmacologicamente attivi (metirapolo) dosabili, è necessario osservare un attento monito- raggio clinico al fine di evitare la comparsa dell’insuf- ficienza surrenalica48. L’efficacia di questo farmaco non soltanto nel trattamento delle forme di ipercor- tisolismo ACTH-indipendente ma anche di quelle di- pendenti dall’ACTH è ampiamente documentata in letteratura49. Il dosaggio iniziale varia da 250 a 1000 mg, attestandosi in media sui 750 mg. Le dosi sono titolate su base individuale dopo alcuni giorni, per
raggiungere la riduzione voluta dei livelli plasmatici o urinari del cortisolo. In pazienti con adenoma o iper- plasia surrenalica, dosi complessivamente più basse sono sufficienti in genere a mantenere il controllo del cortisolo49. Va ricordato che nelle donne con un irsuti- smo clinico evidente, la somministrazione di metira- pone potrebbe causare un ulteriore incremento degli androgeni a monte del blocco enzimatico esercitato dal farmaco48. La rapidità d’azione del farmaco ne in- dica il suo impiego nei casi di ipercortisolismo seve- ro qualora si renda necessario un controllo urgente dei livelli di cortisolo, nella preparazione alla terapia chirurgica, nel trattamento dell’ipercortisolismo nel carcinoma corticosurrenalico in associazione con il mitotane in attesa dell’effetto adrenolitico indotto da quest’ultimo.
CHETOCONAZOLO
È un preparato imidazolico antifungino che inibisce la sintesi del cortisolo agendo su diversi enzimi del CYP450 inducendo una riduzione non solo nella sin- tesi del cortisolo e dell’aldosterone ma anche degli androgeni. Inoltre, la capacità di questo composto di legare il recettore dei glucocorticoidi gli conferisce un duplice meccanismo d’azione: l’inibizione della steroidogenesi e il mancato effetto ormonale per il blocco a livello recettoriale50. Il chetoconazolo è stato per più di tre decadi largamente utilizzato (off-label), come inibitore della steroidogenesi, nel trattamento di pazienti con sindrome di Cushing51. Dal 2014 l’A- genzia Europea dei Medicinali (EMA) ne ha permes- so l’immissione in commercio per il trattamento della sindrome di Cushing endogena in adulti e in adole- scenti di età superiore ai 12 anni. Il chetoconazolo, nella formulazione in compresse da 200 mg, prevede una somministrazione iniziale compresa tra 400-600 mg/die suddivisa in più somministrazioni giornaliere fino a un massimo di 1200 mg/die considerando co- me obiettivo il raggiungimento della normalizzazione dei livelli di cortisolo urinario e/o plasmatico. L’even- to avverso più temuto nel trattamento con questo far- maco è rappresentato dalla epatotossicità. È opportu- no, quindi, prima di iniziare la terapia con il farmaco eseguire una valutazione completa della funzionalità epatica (AST, ALT, yGT, fosfatasi alcalina, bilirubina). Livelli enzimatici due volte superiori il limite massi- mo di normalità sconsigliano di intraprendere tera- pia con chetoconazolo. Si raccomanda di eseguire un monitoraggio della funzione epatica ogni qualvolta si decida di incrementare la posologia del farmaco. Tuttavia, le diverse casistiche pubblicate segnalano un aumento significativo delle transaminasi solo nel 2,5% dei pazienti sottoposti a trattamento. Comunque la riduzione della posologia comporta un migliora- mento degli indici epatici compreso tra le 2 e le 12 settimane52. L’esecuzione di un tracciato elettrocar- diografico per il controllo sull’intervallo QTc deve essere eseguito prima dell’inizio della terapia e a una settimana dall’inizio del trattamento. Il monitoraggio
biochimico e clinico è indispensabile, poiché in per- centuali che si aggirano intorno al 5,4% di pazienti trattati con alte dosi di chetoconazolo è stato descrit- to un quadro di insufficienza surrenalica. Inoltre, non va trascurato il fenomeno dell’escape che si verifica nell’11% circa dei pazienti trattati52. Deve essere con- siderato nell’uso concomitante di altri farmaci che il chetoconazolo inibisce il citocromo CYP3A4 e questo effetto comporta una riduzione del metabolismo de- gli altri farmaci e un aumento del loro effetto. Inoltre, l’inibizione da parte del chetoconazolo della pom- pa di efflusso P-gp che lega i composti farmacologi- ci, aumenta la biodisponibilità plasmatica di questi ultimi51. Considerato il molteplice effetto inibitorio nel processo di biosintesi steroideo, il farmaco può essere considerato nel trattamento di tutte le forme di ipercortisolismo. Esso permette oltre che una di- minuzione del cortisolo anche una diminuzione de- gli ormoni androgeni, ponendosi come trattamento particolarmente indicato nelle pazienti iperandroge- niche affette da sindrome di Cushing. Tuttavia, il che- toconazolo è controindicato in gravidanza, quindi il suo impiego nelle donne in età fertile deve prevedere il ricorso a metodiche contraccettive valide. È oppor- tuno considerare che nei soggetti di sesso maschile però, l’inibizione della sintesi degli androgeni dovuta al chetoconazolo può, a lungo andare, essere causa di effetti estrogenizzanti51,52.
MITOTANE
Indicato nel trattamento del carcinoma corticosur- renalico, il mitotane è un isomero dell’insetticida DDT dotato di una potente azione adrenolitica. Il suo meccanismo d’azione, non definitivamente chiarito, prevede l’inibizione di geni che codificano per enzi- mi coinvolti nella steroidogenesi all’interno dei mito- condri53. Il farmaco produce una degenerazione foca- le delle zone fascicolata e reticolare (surrenectomia chimica) e in minor misura della zona glomerulare54. La somministrazione del farmaco in compresse da 500 mg avviene per via orale fino al raggiungimento della concentrazione plasmatica target compresa tra 14 e 20 mg/L. Tale “finestra terapeutica” raggiunta in media con l’assunzione di circa 4-6 g/die è quel- la che identifica l’attività antitumorale del farmaco55. L’osservazione di questo range ha permesso di osser- vare, in studi retrospettivi, una risposta farmacologi- ca nettamente superiore (55% vs 25% circa) quando l’intervallo di concentrazione era rispettato56. Questi dati dimostrano la necessità di monitorare la concen- trazione plasmatica del farmaco e di attenersi al range terapeutico di riferimento57. Il mitotane essendo un induttore enzimatico del citocromo CYP34A, aumen- ta il metabolismo di diversi farmaci provocando la perdita di efficacia di molte molecole impiegate co- munemente in terapia, quali i farmaci antiipertensivi, le statine, gli antibiotici58. Il mitotane è attualmente considerato il farmaco di scelta nella terapia medica del carcinoma corticosurrenalico. Poiché i dati rela-
tivi al farmaco sul controllo della malattia avanzata sono incoraggianti, questo ha suggerito l’impiego del farmaco in terapia adiuvante. Le linee-guida ESMO del 2012 raccomandano l’impiego del mitotane in quei pazienti ad alto rischio, rappresentati da neopla- sia in stadio III (secondo la classificazione proposta dallo European Network for the Study of Adrenal Tu- mors - ENSAT), dalla persistenza di malattia residuale post-chirurgica (margini di resezione R1 o Rx) asso- ciata a un indice di proliferazione definito dal Ki67 superore al 10%. Mentre la scelta di intraprendere terapia adiuvante con mitotane nei casi di neoplasia in stadio I e II, assenza di residui di malattia (margini di resezione indenni: R0) e Ki67 inferiore al 10% non è obbligatoria e rimane una libera scelta del medico59. Nella malattia metastatica spesso il mitotane si asso- cia a diversi agenti chemioterapici60,61. Il razionale di questa scelta risiede nell’osservazione che il farmaco riduce l’espressione del gene MDR1, codificante per una pompa di estrusione che espelle chemioterapici dalla cellula, contrastando così il fenomeno della re- sistenza farmacologica della neoplasia62. Sebbene in una casistica minoritaria, il mitotane trova indicazio- ne anche nella terapia della sindrome di Cushing par- ticolarmente severa, secondo la prescrivibilità della normativa vigente.
Considerazioni finali
La risoluzione della sindrome di Cushing surrenali- ca si avvale con successo nella maggior parte dei casi della terapia chirurgica. Tuttavia, la terapia medica con gli inibitori della steroidogenesi rappresenta un supporto farmacologico fondamentale, sicuramente nella fase di preparazione chirurgica all’intervento o in presenza di un quadro ormonale grave che neces- siti di una veloce risoluzione. Le recenti acquisizioni della genetica dimostrano che il Cushing è un’entità patologica eterogenea dal punto di vista etiopatogeni- co e clinico-morfologico. In ognuno di questi casi pe- rò l’incrementata sintesi di cortisolo, effettore finale della patologia, determina un pericoloso incremento del danno metabolico in questi pazienti. Alla luce di queste conoscenze la sfida che si presenta all’endo- crinologo prevede il riconoscimento diagnostico dei “diversi tipi” di Cushing. Esistono infatti alcuni quadri patogenetici che più o meno lentamente determina- no l’instaurarsi di un ipercortisolismo con un coin- volgimento talvolta bilaterale della ghiandola, come accade nelle forme di PBMAH. L’ipercortisolismo insorto o più spesso diagnosticato in età avanzata è frequentemente gravato da complicanze, che impedi- scono di sottoporre il paziente a intervento chirurgico o per il quale l’intervento chirurgico probabilmente non sarebbe più in grado di risolvere il disordine metabolico cronicamente indotto dall’eccesso ormo- nale. L’indicazione all’impiego degli inibitori della steroidogenesi risulta adeguata in rapporto alle loro caratteristiche farmacodinamiche e allo scenario cli- nico da fronteggiare: il metirapone nella remissione
in tempi brevi dell’ipercortisolismo e nel trattamento preoperatorio, il chetoconazolo, per le sue caratteri- stiche di blocco enzimatico multiplo, trova particolare indicazione in pazienti con elevati livelli di androgeni ricordando che un attento monitoraggio epatico per- mette un trattamento a lungo termine63. Il mitotane ha una precipua indicazione oncologica nella terapia adiuvante e in combinazione con diversi chemiotera- pici nel trattamento del carcinoma corticosurrenali- co. Esperienze recenti hanno provato a combinare tra loro inibitori diversi della steroidogenesi in pazienti con controllo incompleto della sintesi ormonale o nel tentativo di migliorare la tollerabilità delle diver- se molecole attraverso la riduzione della posologia. I risultati ottenuti, sebbene preliminari, sembrano es- sere promettenti64. La disponibilità di questi farmaci, oggi, rappresenta un valore aggiunto nella strategia terapeutica della sindrome di Cushing, fornendo una significativa chance terapeutica all’ipercortisolismo.
Conflitto di interessi: gli autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.
Gli autori (AS, LC, VT) hanno contribuito in egual misura alla stesura dell’articolo. La strutturazione del manoscritto è stata curata da AS e da LC; la revisione critica da VT.
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Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Antonio Stigliano Endocrinologia Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare Ospedale Sant’Andrea Sapienza Università di Roma Via di Grottarossa 1035/1039 00189 Roma
E-mail: antonio.stigliano@uniroma1.it