Hyperprogesteronismus infolge bilateraler Nebennieren- rindenkarzinome bei einer Katze mit Diabetes mellitus
S. Quante, N. Sieber-Ruckstuhl, S. Wilhelm, C. Favrot, M. Dennler, C. E. Reusch
Klinik für Kleintiermedizin der Universität Zürich
Zusammenfassung
Eine 8 Jahre alte männlich-kastrierte Russisch Blau Katze zeigte seit mehreren Monaten Polyurie, Polydip- sie, Polyphagie, erhöhten Bauchumfang, schuppiges und struppiges Fell mit leicht ausziehbaren Haaren und Alopezie am Bauch. Anhand der labordiagnostischen Untersuchungen wurde zunächst die Diagnose Diabe- tes mellitus gestellt. Bei der weiteren Aufarbeitung wur- den ultrasonographisch bilateral hochgradig vergrös- serte Nebennieren gefunden. Aufgrund des Verdachts auf Vorliegen eines Hyperkortisolismus wurden ein ACTH-Stimulationstest und ein Dexamethason-Sup- pressionstest durchgeführt. Sämtliche Cortisolkon- zentrationen lagen unterhalb der Messgrenze des Hor- monassays. Im weiteren Verlauf wurden verschiedene Vorläuferhormone bestimmt und dabei erhöhte Pro- gesteronkonzentrationen nachgewiesen. Histologisch wurden die Veränderungen als bilaterale Karzinome der Nebennierenrinde charakterisiert. Der Fallbericht zeigt, dass Nebennierenrindentumore statt Cortisol auch Sexualsteroide produzieren können. Die kli- nischen Symptome eines Hyperprogesteronismus sind identisch mit denjenigen eines Hyperkortisolismus.
Schlüsselwörter: Katze, Diabetes mellitus, Nebennie- renrinde, Cortisol, Progesteron
Hyperprogesteronism due to bilateral adrenal carcinomas in a cat with diabetes mellitus
An 8 year old male castrated Russian Blue cat with polyuria, polydipsia, polyphagia, abdominal enlarge- ment, unkempt and easily epilated hair coat and ab- dominal alopecia is described. As a first step diabetes mellitus was diagnosed. Further work-up by ultra- sonography revealed severe bilateral enlargement of the adrenal glands. Hypercortisolism was suspected and therefore ACTH stimulation test and dexametha- sone suppression test were performed. In all samples cortisol concentrations were below the detection limit of the assay used. Various precursor hormones were measured and high progesterone concentrations were found. Histologically, the adrenal masses were char- acterised as bilateral adrenal carcinomas of the adre- nal cortex. The case report demonstrates that adrenal gland tumors are also capable to secrete sex hormones instead of cortisol. Clinical signs of hyperprogester- onism are identical to those of hypercortisolism.
Keywords: cat, diabetes mellitus, adrenal cortex, cor- tisol, progesterone
Einleitung
Der Diabetes mellitus ist neben der Hyperthyreose die häufigste Endokrinopathie der Katze.
In etwa 80 % der Fälle leiden Katzen unter einer Diabetes- form, die dem Typ 2 Diabetes des Menschen sehr ähnlich ist. Bei beiden Spezies haben die veränderten Lebens- und Ernährungsgewohnheiten zu einer starken Zunahme von Adipositas geführt, die eines der grössten Risiken für die Entstehung des Typ 2 Diabetes ist (Rand et al, 2004).
Bei etwa 20% der Katzen entwickelt sich der Diabetes in der Folge von verschiedenen anderen Erkrankungen, wie zum Beispiel Pankreatitis, Pankreasneoplasie, Hyperso- matotropismus (Akromegalie) und Hyperkortisolismus (Cushing Syndrom). Die Mechanismen der Diabetesent- stehung unterscheiden sich je nach zugrunde liegender
Erkrankung. Beim Hyperkortisolismus kommt es zur erhöhten Synthese von Glukokortikoiden, deren diabeto- gene Wirkungen hauptsächlich auf der Stimulation der Glukoneogenese und der Hemmung der Insulinwirkung beruhen. Bei Patienten, bei denen der Hyperadrenokor- tizismus durch einen Tumor des Hypophysenvorder- lappens oder durch ein Adenom der Nebennierenrinde verursacht wird, dominiert der Cortisolexzess, während die Synthese der übrigen Nebennierenrindenhormone in der Regel von untergeordneter Bedeutung ist. Dagegen ist sowohl beim Menschen als auch bei Hund und Katze be- kannt, dass in einigen Fällen von Karzinomen der Neben- niere andere Steroidhormone produziert werden können (Boord und Griffin, 1999; Rossmeisl et al., 2000; Syme et al., 2001; Miller und Chrousos, 2001; Boag et al., 2004; Feldman und Nelson, 2004; Behrend et al., 2005; DeClue
| Hämatologie | Resultat | Referenzbereich |
|---|---|---|
| Hämatokrit (%) | 31 | 33-45 |
| Hämoglobin (g/dl) | 10.7 | 11.3-15.5 |
| Erythrozyten (10^6/pl) | 8.00 | 7.0-10.7 |
| MCHC (g/dl) | 35 | 33-36 |
| MCV (fl) | 39 | 41-49 |
| Leukozyten (/pl) | 40 500 | 4 600-12 800 |
| Neutrophile Segmentkernige (/pl) | 37 460 | 2 315-10 011 |
| Neutrophile Stabkernige (/pl) | 410 | 0-123 |
| Eosinophile Granulozyten (/pl) | 0 | 100-600 |
| Monozyten (/pl) | 610 | 46-678 |
| Lymphozyten (/pl) | 2 030 | 1 050-6 000 |
| Chemogramm | ||
| Bilirubin gesamt (µmol/l) | 13.8 | 0.0-7.2 |
| Glukose (mmol/l) | 22.9 | 4.0-9.0 |
| Harnstoff (mmol/l) | 32.6 | 7.4-12.6 |
| Kreatinin (µmol/l) | 495 | 98-163 |
| Protein (g/l) | 70 | 64-80 |
| Albumin (g/l) | 27 | 30-40 |
| Cholesterin (mmol/l) | 3.8 | 2.6-6.8 |
| ALP (U/l) | 16 | 16-43 |
| AST (U/l) | 466 | 19-44 |
| ALT (U/l) | 67 | 34-98 |
| Natrium (mmol/l) | 145 | 158-165 |
| Kalium (mmol/l) | 4.6 | 3.8-5.4 |
| Chlorid (mmol/l) | 102 | 121-131 |
| Kalzium (mmol/l) | 2.2 | 2.4-2.8 |
| Phosphat (mmol/l) | 4.5 | 0.9-1.8 |
| Urinanalyse | ||
| Urin-Teststreifen | ||
| pH | 6.0 | 5.0-8.5 |
| Nitrit | negativ | |
| Protein | ++ | |
| Glukose | ++++ | |
| Keton | negativ | |
| Urobilinogen | negativ | |
| Bilirubin | negativ | |
| Blut | negativ | |
| Urin-Sediment | ohne besondere Befunde | |
| Protein/Kreatinin-Quotient (UPC) | 1.9 | 0-0.5 |
et al., 2005; Hill et al., 2005). Im Folgenden wird der Fall einer Katze beschrieben, bei der zunächst ein Diabetes mellitus diagnostiziert wurde. Weitere Abklärungen erga- ben das Vorliegen von Progesteron produzierenden bila- teralen Nebennierenkarzinomen.
Fallbeschreibung
Anamnese
Ein 8 Jahre alter Russisch Blau Kater (kastriert, 5.2 kg) wurde im August 2006 zur Abklärung an die Klinik für Kleintiermedizin, Universität Zürich überwiesen. Das Tier zeigte seit mehreren Monaten Polyurie, Polydip- sie, Polyphagie, schuppiges, struppiges Fell und zuneh- menden Bauchumfang. Innerhalb der letzten 4 Wochen waren zusätzlich kurze Episoden von Vomitus und Di- arrhoe aufgetreten. Die letzte Episode war am Tag vor der Einweisung beobachtet worden, das Tier war seither apa- thisch und der Appetit reduziert.
Der Kater war bis zum Auftreten der ersten Symptome gesund gewesen, wurde mit kommerziellem Futter gefüt- tert, regelmässig geimpft und entwurmt und war nie im Ausland. Er hatte keine Medikamente erhalten, abgese- hen von der subkutanen Applikation von 1 mg Dexame- thason am Tag vor der Überweisung.
Klinische Untersuchung
Die Rektaltemperatur betrug 37.9 ℃, die Herz- und Puls- frequenz 160/min, die Atemfrequenz 40/min, die kapilläre Füllungszeit lag bei 2 Sekunden. Das Tier machte einen apathischen Eindruck, der Bauchumfang war vergrössert, Massen oder Flüssigkeit waren nicht palpierbar.
Das Fell war stumpf und schuppig, die Haare waren sehr leicht ausziehbar und es bestand eine Alopezie am Unter- bauch und im Nackenbereich. Die Haut am Unterbauch erschien dünner als normal (Abb. 1).
Hämatologie, Chemogramm, Urinanalyse
Die dominierenden Befunde waren eine Hyperglykämie und eine Glukosurie. Im Nachgang zu den Laborunter- suchungen wurde das Serum-Fructosamin gemessen, welches mit 424 umol/l erhöht war.
Die weiteren Laborbefunde sind aus Tab. 1 ersichtlich. Es wurde die Diagnose Diabetes mellitus gestellt. Aufgrund der verschiedenen anderen Veränderungen wurde das Vorliegen weiterer Erkrankungen vermutet. Am wahr- scheinlichsten erschien eine Niereninsuffizienz, mögli- cherweise aufgrund einer Glomerulopathie und einer Pankreatitis.
Dermatologische Abklärung
Das Trichogramm ergab, dass sich alle Haare in der telogenen Phase (Ruhephase) befanden. Dies wurde als möglichen Hinweis auf Erkrankungen wie Hyperadreno- kortizismus, Diabetes mellitus, Hyperthyreose, paraneo- plastische Alopezie, telogenes Effluvium und kutane Arz- neimittelwirkung interpretiert. Das Hautgeschabsel und die Zytologie waren ohne besonderen Befund.
Ultraschalluntersuchung des Abdomens
Bei der sonographischen Untersuchung hatten beide Ne- bennieren eine veränderte, rundliche Form und waren stark vergrössert mit inhomogener Echodichte (Abb. 2). Die Leber zeigte eine erhöhte Echodichte und erschien vergrössert, das Pankreas war ebenfalls vergrössert mit leicht reduzierter Echodichte. Die übrigen Organe waren ohne besonderen Befund. Die Befunde an den Nebennie- ren waren vereinbar mit bilateralen Nebennierentumoren oder mit Metastasen eines Primärtumors. Die Verände- rungen an der Leber waren vereinbar mit Fettleber oder Steroidhepatopathie, diejenigen am Pankreas mit einer leichtgradigen Pankreatitis.
C1
C7
u
4
4
Verdachtsdiagnose und weiterer Verlauf
Nach Abschluss der Untersuchungen erschien ein Hy- perkortisolismus aufgrund von bilateralen Tumoren der Nebennierenrinde als am wahrscheinlichsten. In diesem Fall wäre der Diabetes mellitus möglicherweise sekundär dazu entstanden. Der erweiterte diagnostische Plan sah die Durchführung von Hormonuntersuchungen zur Ab- klärung der Funktion der Hypophysen-Nebennierenrin- den-Achse vor.
Der ACTH-Stimulationstest wurde durchgeführt, indem vor sowie 30 und 60 Minuten nach der i.v. Gabe von 0.125 mg ACTH (Synacthen, Novartis), der Dexametha- son-Suppressions-Test, indem vor sowie 4 und 8 Stunden nach der i.v. Gabe von 0.1 mg/kg Dexamethason (Dex- adreson, Virbac) Blutproben für die Bestimmung der Cortisolkonzentration entnommen wurden (Zimmer et al., 2000; Kley et al., 2007). Sämtliche Cortisolkonzentra- tionen lagen unter der Messgrenze des Assays (Tab. 2).
Aufgrund der vorsichtigen Prognose und der Notwen- digkeit einer Insulintherapie entschieden sich die Besitzer für die Euthanasie der Katze. Bei der Sektion wurde das Vorliegen von bilateralen Nebennierentumoren bestätigt und histologisch als Karzinome der Nebennierenrinde charakterisiert. Als weitere Befunde zeigten sich mittel- gradige chronische interstitielle Nephritis, leichtgradige chronische Glomerulonephritis und leicht-mittelgradige chronische Pankreatitis. Es wurde nachträglich die Mes- sung von Progesteron, 17-a-OH-Progesteron und Testo- steron (Cambridge Spezialist Laboratory Service, UK) veranlasst. Die Progesteronkonzentration war in allen Proben deutlich erhöht, während die Konzentration der beiden anderen Parameter tief bzw. normal war (Tab. 2).
Diskussion
Cortisol ist das Endprodukt der Glukokortikoid-Biosyn- these und seine Bestimmung dient im Rahmen von ver- schiedenen „Screening-Tests“ der Diagnose von Hypo- und Hyperkortisolismus. Im vorliegenden Fall bestanden aufgrund der klinischen und dermatologischen Untersu- chungsbefunde starke Verdachtsmomente für das Vorlie- gen eines Hyperkortisolismus und die ultrasonographisch gefundenen Nebennierenmassen deuteten auf bilaterale Nebennierentumore hin. Überraschenderweise lagen jedoch sämtliche Cortisolkonzentrationen, die vor und nach der Gabe von ACTH und Dexamethason gemessen wurden, unterhalb der Nachweisgrenze des Messsystems. Ein solcher Befund wäre prinzipiell vereinbar mit einem Hypoadrenokortizismus, dieser war jedoch aufgrund der klinischen Präsentation praktisch ausgeschlossen. Es stellte sich daher die Frage, ob die tiefen Cortisolkonzen- trationen durch die Vorbehandlung verursacht waren.
Die Katze hatte von ihrem Tierarzt 2 bzw. 3 Tage vor der Durchführung des ACTH-Stimulationstests bzw. des Dexamethason-Suppressionstests 0.19 mg/kg Dexame- thason erhalten. Synthetische Glukokortikoide haben die Eigenschaft, die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennie- renrinden-Achse (HT-HP-NNR-Achse) zu supprimieren. Bleibt der Spiegel des endogenen ACTHs genügend lange tief, atrophieren die Cortisol produzierenden Zellen in der Nebennierenrinde und es kommt sowohl zum Abfall des basalen Cortisolspiegels als auch zum Verlust der Stimu- lierbarkeit von Cortisol durch exogenes ACTH. Dexame- thason ist ein synthetisches Glukokortikoid, das bei der Katze rund 8mal stärker ist als Prednisolon (Lowe et al., 2008). Es gibt für die Katze nur wenige Untersuchungen,
| Zeitpunkt | Cortisol µg/dl | Progesteron nmol/l | 17-a-OHP nmol/l | Testosteron nmol/l |
|---|---|---|---|---|
| 0 | < 0.2 | 8.1 | < 1.0 | 0.05 |
| 30 Minuten | < 0.2 | 8.9 | < 1.0 | 0.05 |
| 60 Minuten | < 0.2 | 8.9 | < 1.0 | 0.12 |
| Zeitpunkt | Cortisol µg/dl | Progesteron nmol/l | 17-a-OHP nmol/l | Testosteron nmol/l |
|---|---|---|---|---|
| 0 | < 0.2 | 14.2 | < 1.0 | 0.28 |
| 4 Stunden | <0.2 | 10.2 | < 1.0 | 0.24 |
| 8 Stunden | <0.2 | 13.3 | < 1.0 | 0.26 |
Referenzwerte
Cortisol-Basalwert 1.0 - 7.9 µg/dl
Cortisol 30 und 60 Min nach ACTH: 3.6 - 15.0 µg/dl
Cortisol 4 und 8 Std. nach Dexamethason: < 0.8 µg/dl
Progesteron (bei kastriertem Kater): < 3.0 nmol/l
17-a-OHP: keine Referenzwerte für die Katze vorhanden, Testosteron (bei kastriertem Kater): < 0.5 nmol/l
die sich mit der Frage der Suppression der HT-HP-NNR- Achse durch exogen applizierte Glukokortikoide befas- sen. In einer Studie (Scott et al., 1982) wurde gezeigt, dass die Gabe von 1.7 mg/kg/Tag Prednisolon während einer Woche keinen Einfluss auf die Stimulierbarkeit hatte und in einer anderen Arbeit (Middleton et al., 1987) führten 2 mg/kg/Tag Prednisolon über 1 Woche zwar zu einer Ab- nahme der Stimulierbarkeit, doch waren die Cortisolwerte immer messbar. Auf der Basis dieser Arbeiten erachteten wir die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Achsen- suppression durch eine einmalige Dexamethasongabe (äquivalent zu 1.5 mg/kg Prednisolon) als sehr gering. Die post mortem durchgeführte Untersuchung ergab in allen Blutproben eine deutlich erhöhte Progesteronkon- zentration. Progesteron wird sowohl im Corpus luteum des Ovars als auch in der Nebennierenrinde produziert. Es entsteht über einen Zwischenschritt aus Cholesterin und dient als Vorläufermolekül für die Synthese von Aldoste- ron, Cortisol und Nebennierenandrogenen. Progestagene haben eine ausgeprägte insulinantagonistische Wirkung und können Alopezie, Hautatrophie, verminderte Haut- elastizität und Lazerationen sowie verzögerte Wundhei- lung hervorrufen. Wir gehen davon aus, dass sich bei der hier beschriebenen Katze zunächst die Nebennierenrin- denkarzinome entwickelten, die aufgrund eines Enzym- defektes im Syntheseweg der Glukokortikoide nicht Cor- tisol sondern exzessive Konzentrationen von Progesteron produzierten. In der Folge entwickelten sich ein Diabetes mellitus, erhöhter Bauchumfang sowie Haarkleidverän- derungen. Im Unterschied zur Situation beim Hund ist ein Hyperadrenokortizismus bei der Katze eine seltene Erkrankung und ein Hyperadrenokortizismus aufgrund eines Hyperprogesteronismus, soweit heute bekannt, eine grosse Rarität. Bisher wurden nur drei Fälle von endo- genem Hyperprogesteronismus bei der Katze beschrieben (Boord und Griffin, 1999; Rossmeisl et al., 2000; Feldman und Nelson, 2004). Die klinischen Symptome waren ver- gleichbar mit denjenigen unserer Katze, die Ursache der Erkrankung waren ebenfalls Nebennierenrindenkarzi- nome, die jedoch nur unilateral vorhanden waren. Eine der drei Katzen starb drei Monate nach Diagnosestellung, nachdem eine Therapie mit Aminoglutethimide, einem Medikament, das den ersten Schritt in der Steroidsynthe- se hemmt, nur eine kurzfristige Besserung gebracht hatte (Rossmeisl et al., 2000). Bei den beiden anderen Katzen wurde eine unilaterale Adrenalektomie durchgeführt, die während einer Beobachtungszeit von einem Jahr zu ei- ner Besserung der klinischen Symptome führte (Boord und Griffin, 1999; Feldman und Nelson, 2004). Im vor- liegenden Fall wünschten die Besitzer vor Einleitung ei- ner Therapie die Euthanasie. Die Möglichkeiten hätten zum einen in einer bilateralen Adrenalektomie oder einer medikamentösen Therapie bestanden. Die Nachteile der bilateralen Adrenalektomie liegen in der hohen postope- rativen Komplikationsrate und der Notwendigkeit, an- schliessend lebenslang Mineralo- und Glukokortikoide zu applizieren. Erfahrungen und genaue Zahlen zu Leta-
lität und Prognose fehlen jedoch aufgrund der Seltenheit der Erkrankung. Wenig Erfahrung gibt es auch mit der medikamentösen Therapie. Die vergleichsweise besten Erfolge scheint die Behandlung mit Trilostane zu geben. Bei insgesamt 6 Katzen mit hypophysärem Hyperkortiso- lismus und einer Katze mit Östradiol- und Testosteron- produzierenden Nebennierenveränderungen kam es zu einer Besserung der klinischen Symptome (Skelly et al., 2003; Boag et al., 2004; Neiger et al., 2004). Bei Progeste- ron produzierenden Nebennierenrindentumoren wurde Trilostane bisher nicht eingesetzt.
Schlussfolgerung
Klinische Symptome eines Hyperadrenokortizismus kön- nen nicht nur durch Cortisol, sondern in seltenen Fällen auch durch hohe Progesteronkonzentrationen ausgelöst werden. Bei der hier beschriebenen Katze handelt es sich um den ersten Fall von Progesteron produzierenden bila- teralen Nebennierenrindenkarzinomen.
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Korrespondenz
Prof. Dr. Claudia Reusch Klinik für Kleintiermedizin Winterthurerstrasse 260 CH-8057 Zürich
Manuskripteingang: 23. Januar 2009
Angenommen: 6. April 2009