Kirurgisk behandling av hormonproduserende binyrebarkkarsinom med levermetastaser
Sammendrag
Bakgrunn. Binyrebarkkarsinom er en høymalign lidelse med dårlig prognose. Behandlingen er mest mulig radikal kirurgi, eventuelt med rereseksjoner.
Materiale og metode. En 39 år gammel kvinne ble henvist pga. økende hirsu- tisme. Hun presenterte seg med uttalt Cushings syndrom med virilisering. Utredningen viste en 12 cm stor binyre- tumor samt to store levermetastaser. Hun ble henvist for palliativ kirurgi. Primærtumor og den ene levermeta- stasen ble fjernet med lokal reseksjon. Tre måneder senere ble det utført en høyresidig leverreseksjon. Pasienten er i hele forløpet blitt behandlet med mitotan tabletter.
Resultat. Etter første operasjon bedret pasientens allmenntilstand seg radikalt. To år etter var pasienten klinisk uten tumorvev og med normal hormonstatus. 27 måneder etter operasjonen ble det røntgenologisk diagnostisert residiv i lever, og seks måneder senere biokje- misk påvist et residiv, med stigning av leverenzymverdier og forhøyede nivåer av enkelte binyrebarkhormoner. Resi- divet ble behandlet med strålebehand- ling mot levermetastasen. Etter fire år er hun i god allmenntilstand, har normal leverfunksjon og har ikke fått residiv av Cushings syndrom.
Fortolkning. Primærbehandling ved biny- rebarkkarsinom er kirurgisk inngrep og eventuelt adjuvant kjemoterapi. Vi antar at pasientens leveutsikter uten opera- sjon ville vært svært dårlig. Fjerning av primærtumor og den ene levermeta- stasen førte til at hun ikke lenger var sengeliggende, og fjerning av den andre levermetastasen gjorde henne tumorfri i to år. Denne kasuistikken illustrerer først og fremst at kirurgisk behandling er effektivt ved utbredt hormonproduse- rende binyrebarkkarsinom.
Engelsk sammendrag finnes i artikkelen på www.tidsskriftet.no
Oppgitte interessekonflikter: Ingen
Ingrid Nermoen ingrid.nermoen@c2i.net Aksel Foss* Harald Holte* Øystein Mathisen* Inge B. Brekke* Pål-Dag Line* Anstein Bergan* Medisinsk avdeling Akershus universitetssykehus 1474 Nordbyhagen
* Nåværende adresser: A. Foss, Kirurgisk avdeling Rikshospitalet
H. Holte, Avdeling for medikamentell behandling Radiumhospitalet
Ø. Mathisen, I.B. Brekke, P .- D. Line, A. Bergan, Kirurgisk avdeling Rikshospitalet
Binyrebarkkarsinom er en sjelden, men høy- malign lidelse med dårlig prognose. Årlig insidens er to tilfeller per million (1). Binyre- barkkarsinomer inndeles etter TNM-systemet og stadieinndeles etter MacFarlane (2) (tab 1). Binyrebarkkarsinomer er ofte over 10 cm i diameter og har metastasert når de oppdages. Halvparten av disse tumorene har endokrine manifestasjoner, slik som Cushings syndrom, virilisering, feminisering eller hyperaldostero- nisme. Binyrebarkkarsinomer uten økt hor- monproduksjon gir, pga. tumors størrelse, symptomer i lokalområdet som abdominal oppblåsthet, smerte, fordøyelsesvansker, kval- me og oppkast. Sykdommen opptrer i alle aldre, men har en overhyppighet hos barn under fem år og hos voksne i 40-50 års alder. Binyrebarkkarsinom ses noe hyppigere hos kvinner enn hos menn og opptrer oftere i vens- tre enn i høyre binyre (3).
Radiologisk erkjennes diagnosen best ved CT eller MR. Man finner som oftest en stor, eventuelt forkalket tumor svarende til biny- rens plass. Metastaser påvises samtidig med primærtumor i opptil 70% av tilfellene (4). Hormonell utredning inkluderer minimum serummåling av DHEAS (dehydroepiandros- teron-sulfat), testosteron, androstendion, øst- radiol, aldosteron, renin, kortisol og ACTH, inkludert suppresjonstest med lavdose deksa- metason. Kortisolutskilling i døgnurin og katekolaminutskilling i døgnurin er obliga- torisk. Måling av 17-OH-progesteron og 11- deoksykortisol anbefales også, da de kan brukes som tumormarkører ved kontroller.
De viktigste momentene i behandlingen er tidlig, ekstensiv kirurgisk intervensjon og
eventuelt senere rereseksjoner. Adjuvant kjemoterapi må vurderes (5). Hos pasienter med hormonproduserende, ikke-resektabel tumor anses også kirurgiske inngrep som nødvendig, både for å redusere mengden hormonproduserende vev og for å oppnå maksimal effekt av adjuvant kjemoterapi (2). Selv ved radikal kirurgi er dødeligheten ca. 50 % (6).
Pasienten. 39 år gammel kvinne, tidligere stort sett frisk. Høsten 1999 fikk hun ame- noré og økende hirsutisme, og det ble målt lett forhøyet testosteronnivå og betydelig forhøyet androstendionnivå (tab 2). (And- rostendion er et steroid med svak androgen effekt som produseres hovedsakelig i biny- rer, men også i testikler eller ovarier.) Etter hvert ble pasienten trett, fikk dårlig all- menntilstand og abdominale smerter. Ved første gangs konsultasjon, mai 2000, hadde pasienten et cushingoid utseende med sent- ral adipositas, en moderat hirsutisme og proksimal myopati. Differensialdiagnostisk tenkte man på androgenproduserende tu- mor i binyre eller ovarium med Cushings syndrom. Biokjemisk utredning verifiserte et Cushings syndrom utgått fra binyrer med opphevet døgnvariasjon av kortisol (525 nmol/l morgen og 592 nmol/l kveld), høy urin-kortisolutskilling og supprimert ACTH. Det var ingen kortisolsuppresjon av 1 mg deksametason gitt om kvelden. Pasienten hadde økt produksjon av flere binyrebark- hormoner med skyhøyt androstendionnivå og høye verdier av 17-OH-progesteron og 11-deoksykortisol (tab 2).
CT-abdomen viste en stor tumor, 12-13 cm i diameter i området for venstre binyre, mulig retroperitoneale lymfeknutemetasta- ser og to store metastaser med diameter 8-9 og 7-8 cm i henholdsvis høyre og vens- tre leverlapp (fig 1). Pasienten ble henvist til Radiumhospitalet som vurderte pasienten
! Hovedbudskap
· Binyrebarkkarsinom er en sjelden, men høymalign lidelse med dårlig prognose
· Primærbehandling ved binyrebarkkarsi- nom er kirurgisk inngrep, også ved meta- staser, eventuelt med reoperasjoner
· Kirurgisk behandling har mest sannsyn- lig forlenget livet til den omtalte pasien- ten med flere år
| Tabell 1 Stadieinndeling av binyrebarkkarsinomer (2) | |
| Stadieinndeling | Kliniske funn |
| Stadium I | < 5 cm, uten lokal spredning, uten lymfeknuteaffeksjon, ingen fjern- metastaser |
| Stadium II | > 5 cm, uten lokal spredning, uten lymfeknuteaffeksjon, ingen fjern- metastaser |
| Stadium III | Med lokal spredning eller lymfeknuteaffeksjon |
| Stadium IV | Med enten lokal spredning og lymfeknuteaffeksjon eller fjernmeta- staser |
som inoperabel på grunn av store lever- metastaser. Økende abdominalsmerter og vanskeliggjort matinntak gjorde at pasien- ten ble henvist til Rikshospitalet med tanke på palliativ kirurgi. Pasienten ble laparoto- mert, og man kunne påvise en stor binyre- tumor med flotterende tumormasser ned i nyrevenen og ut i v. cava. Tumormassene i venesystemet ble melket opp i en monstrøst forstørret binyrevene og hele tumor ble fjer- net, dog med noe usikker radikalitet oppad og medialt. Ved operasjonen fant man lever- metastaser forenlig med CT-funnet. Meta- stasen i venstre lapp (segment II og III) var velavgrenset og lå som et lodd over ventrik- kelen. Denne ble resecert. Metastasen i høy- re leverlapp affiserte alle segmentene (V, VI, VII og VIII), og man fant det uforsvarlig samtidig å resecere høyre leverlapp på grunn av lite gjenværende levervev (segment I og IV). Postoperativt kom pasienten seg bemerkelsesverdig fort, og hennes allmenn- tilstand bedret seg radikalt i forhold til til- standen preoperativt. Hun ble overflyttet til sentralsykehuset tredje postoperative dag og ble utskrevet til hjemmet en uke senere. Det ble avtalt CT-kontroll tre måneder etter primæroperasjonen med tanke på eventuell reseksjon av den gjenværende levermetasta- sen. Postoperativt fikk hun et spontant fall i urin-kortisolutskilling per døgn fra 3 191 nmol/ 24 timer til 1 118 nmol/24 timer, og nivået av androgenmetabolitter (androsten- dion, DHEAS-sulfat og testosteron) ble hal- vert (tab 2).
I løpet av sommeren 2000 fikk hun adju- vant kjemoterapi med intravenøs streptozo- cin 9 g (en induksjonskur på 5 g og to kurer på 2 g) samt mitotan (Lysodren) tabletter 1 g fire ganger daglig. Etter evaluering av kjemoterapi ble streptozocinbehandlingen avsluttet da pasienten opplevde behandlin- gen som belastende på grunn av bivirknin ger og det var vekst av metastase i høyre leverlapp. Imidlertid viste biokjemiske mar- kører (tab 2) bedring etter tre måneders behandling slik at vi valgte å fortsette mitotanbehandlingen som adjuvant behand- ling, men i lavere dose, 0,5 g × 2.
CT-kontroll september 2000 viste ikke tegn til lokalt residiv i buken. Venstre lever- lapp hadde regenerert, men gjenværende metastase i høyre leverlapp hadde vokst til en diameter på 12-13 cm. Metastasen hadde nær relasjon til høyre portastamme (fig 2). Fordi restleveren venstre side hadde regenerert, fant man det nå riktig å utføre en høyresidig leverreseksjon. Leveren var svært skjør og lettblødende, sannsynligvis på grunn av preoperativ cytostatikabehand- ling og langvarig steroidpåvirkning. Hun fikk i alt 22 enheter SAG-blod under opera- sjonen. For øvrig var inngrepet ukomplisert. Etter denne operasjonen var pasienten mak- roskopisk fri for tumorvev. Hun var postope- rativt betydelig slapp og trett den første uken, men kom seg deretter raskt. Hennes hormonverdier normaliserte seg, og hun fikk igjen menstruasjonen. Pasienten har fått kortisonmedikasjon etter den siste operasjo-
nen da mitotan hemmer egenproduksjonen av binyrebarkhormoner.
CT-kontroll september 2001, ett år etter siste inngrep, viste regenerert lever uten tegn til residiv (fig 3). To år etter første ope- rasjon var pasienten klinisk frisk med nor- mal hormonstatus, og hennes Cushings- stigmata hadde gått betydelig tilbake og hun var i arbeid.
Ved rutinekontroll 27 måneder etter pri- mæroperasjonen ble det påvist en 12 mm stor residivtumor sentralt i leveren, i nær re- lasjon til gjenværende levervene. I tillegg fant man to små metastasesuspekte forand- ringer i lunger og osteolytisk prosess i tuber os ischii venstre side. Pasienten fikk stråle- behandling 3 Gy x 10 mot hoften for å fore- bygge patologisk fraktur. Mitotandosen som hele tiden har vært lav av hensyn til bivirk- ninger, ble økt fra 1 g til 5 g for å være i an- befalt terapeutisk plasmanivå (44-62 umol/ l) (7, 8). Nå opprettholdes terapeutisk nivå med 2 g mitotan daglig. Pasienten ble vur- dert med tanke på å fjerne levermetastasen kirurgisk, eventuelt med RF-ablasjon (radio frequency ablation) eller kryobehandling. Dette ble imidlertid oppfattet som for risiko- fylt for pasienten på grunn av tidligere leverreseksjoner og den nære relasjonen til gjenværende levervene. På ett år vokste den solitære levermetastasen fra 1,2 cm til 9,5 cm i største diameter. Det ble besluttet å gi strålebehandling mot levermetastasen 3 Gy × 10 som livsforlengende palliasjon høsten 2003. Strålefeltet innbefattet ca. 75% av gjenværende lever og førte til en viss reduksjon av tumorstørrelse, normali- sering av leverenzymverdier og LDH-nivå og fall i hormonverdier (tab 2). Lunge- og skjelettmetastasene har vært stasjonære. 33 måneder etter første operasjon fikk pasien- ten igjen verdistigning av enkelte binyre- barkhormoner ( tab 2).
Status fire år etter primæroperasjonen er at pasienten er i god allmenntilstand, med normal leverfunksjon. Hun har ikke fått residiv av Cushings syndrom og er delvis i arbeid.
| Tabell 2 Hormonverdier hos pasienten | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Hormonverdier | 3.5. 2000 Ved diagnose | 30.5. 2000 | 23.8. 2000 | 15.9. 2000 | 4.10.2000 | Desember 2002 | Oktober 2003 | Mai 2004 |
| 1 uke post- operativt | 3 md. post- operativt | 4 md.1 postopera- tivt | 2 uker etter andre opera- sjon | Start stråle- behandling av lever | ||||
| Urin-kortisol (45-272 nmol/24 t) | 3 191 | 1 118 | 1 781 | 185 | 72 | 2552 | Ikke utført | 38 |
| S-androstendion (< 6,6 nmol/l) | 95 | 40 | 42 | 13 | < 1,1 | 2,0 | Ikke utført | 8,3 |
| S-17-OH-progesteron (< 6 nmol/l) | 116 | 36 | 84 | 18 | 0,9 | 2,7 | 29 | 9,6 |
| S-DHEAS (0,8-10 µmol/l) | 26 | Ikke utført | 5,7 | 5,7 | < 0,8 | < 0,8 | 2,2 | < 0,4 |
| S-11-deoksykortisol (<10 nmol/l) | 379 | Ikke utført | 557 | 138 | 7,3 | < 7,2 | 238,5 | 120,5 |
| S-testosteron (< 2,8 nmol/l) | 10-3,03 | Ikke utført | 6,33 | < 1,0 | < 0,5 | < 1,0 | 3,0 | < 1,0 |
| LDH (150-450 U/I) | Ikke utført | 1 165 | 804 | 667 | 576 | 45 | 652 | 188 |
1 Bedring av prøver. Effekt av mitotan og/eller cytostatika sannsynlig
2 Analysert på kortisonmedikasjon, for øvrig er kortison nullet ut 1-2 døgn før analysen
3 Falsk forhøyet verdi grunnet interferens i analysen. Etter eterekstraksjon lavere testosteronverdier
Diskusjon
Binyrebarkkarsinom er en sjelden, men al- vorlig kreftform med dårlig prognose. Årsa- ken er ukjent, men det antas at svulsten ut- vikler seg fra en hyperplastisk kjertel til ade- nom og senere til karsinom. Denne teori støttes av at en del pasienter har unormal bi- nyrebarkproduksjon i mange år før kreftut- viklingen (9). Den refererte pasienten hadde gjennom noen år hatt antydning til hirsutis- me og uregelmessig menstruasjon.
Leveutsiktene vurdert ut fra metaanalyse av fem studier viser at tumorstørrelse og spredning på diagnosetidspunktet samt radi- kalitet ved primæroperasjonen er de viktig- ste parametere for prognosen (6, 7, 10-12).
Adjuvant behandling og behandling mot manifeste metastaser med mitotan er omdis- kutert, men har vist objektive respons hos ca. 20% og hemming av hormonal hyper- sekresjon hos 75 % av pasientene (13-16). Vellykket behandling med mitotan av en pa- sient med binyrebarkkarsinom og metasta- ser ble første gang beskrevet for mer enn 40 år siden (17). Mitotan (o,p’-DDD) er en kje- misk slektning av insekticidet DDT. Det har en adrenolytisk effekt på binyrebarken. Mi- totan blir gitt som tabletter (Lysodren) eller som kapsler. Medikamentmonitorering er viktig og utføres ved sentrallaboratoriet, Ra- diumhospitalet ved en egenutviklet metode (8). Det er funnet at medikamentnivå > 14 mg/l er nødvendig for å oppnå tumorre- gresjon (7). Pasienten får ofte bivirkninger som er doseavhengige: gastrointestinale (diaré, kvalme, anoreksi) og cerebrale (apa- ti, somnolens, svimmelhet, forvirring). Ved langvarig bruk viser serummålinger at det er nødvendig med dosereduksjoner.
Streptozocin er et alkylerende stoff som blir brukt ved gastrointestinale endokrine tu- morer. Det er publisert positiv effekt i kombi- nasjon med mitotan ved binyrebarkkarsinom. Kolleger i Uppsala har brukt streptomycin mot binyrebarkkarsinom siden 1987 med godt resultat; komplett eller partiell respons ble oppnådd hos 36,4% av pasientene (18). Derfor valgte vi å prøve kombinasjonen mito- tan/streptozocin etter protokoll fra Uppsala og i tråd med anbefalinger i norske retnings- linjer (16). Annen kjemoterapi har varierende
og dårlig dokumentert effekt, og man mang- ler prospektive randomiserte studier for å verifisere en positiv effekt av mitotan, strep- tozocin og andre kjemoterapeutika.
Palliativ stråleterapi har vist effekt hos en- kelte pasienter ved metastatisk sykdom (19) og brukes ved skjelettmetastaser. Vår pa- sient har hatt god nytte av strålebehandling mot lever i form av tumorregresjon og nor- malisering av verdiene for leverenzymer, LDH og binyrebarkhormoner. Hennes meta- staser til bekkenskjelettet har ikke vist tegn til vekst etter strålebehandling mot denne regionen.
Primærbehandlingen ved binyrebarkkar- sinom, med eller uten metastaser, er opera- sjon og eventuelt adjuvant kjemoterapi. Selv ved tumortrombosering i tilstøtende vene- system og perifere metastaser er det vesent- lig å tilstrebe tumorreduksjon, noe som vil redusere eventuell hormonproduksjon og bedre responsen av adjuvant kjemoterapi (20). Selv ved tilsynelatende radikal resek- sjon av tumor er residivfrekvensen stor. Re- reseksjoner eventuelt repeterte rereseksjoner er indisert da det foreligger dokumentasjon for at overlevelsen øker hvis metastasene kan fjernes i sin helhet (5). Den aktuelle pa- sienten hadde to store levermetastaser på diagnosetidspunktet (stadium IV). Ifølge tilgjengelig litteratur ville hennes leveutsik- ter uten operasjon vært svært dårlige. I til- legg var hennes livskvalitet meget dårlig. Preoperativt var pasienten nærmest senge- liggende og hadde vanskelig for å få i seg næring. Fjerning av hennes primærtumor og levermetastasene gjorde at hun kunne være oppe og fikk en betydelig bedret livssitua- sjon.
Vi mener at ekstensiv tumorkirurgi, even- tuelt repeterte kirurgiske inngrep, bør vurde- res og tilbys pasienter med binyrebarkkarsi- nom der dette er teknisk mulig, eventuelt med påfølgende adjuvant kjemoterapi.
Litteratur
1. Wei CY, Chen KK, Chen MT et al. Adrenal cortical carcinoma with tumor thrombus invasion of infer- ior vena cava. Urology 1995; 45: 1052-4.
2. MacFarlane DA. Cancer of the adrenal cortex: the natural history, prognosis and treatment in a study of fifty-five cases. Ann R Coll Surg Engl 1958; 23: 155-86.
3. Norton JA. Adrenal tumors. I: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, red. Cancer: principles and prac- tice of oncology. 5. utg. Philadelphia: Lippincott- Raven 1997, 1659-77.
4. Cohn K, Gottesman L, Brennan M. Adrenocortical carcinoma. Surgery 1986; 6: 1170-7.
5. Schulick RD, Brennan MF. Long-term survival after complete resection and repeat resection in patients with adrenocortical carcinoma. Ann Surg Oncol 1999; 6: 719-26.
6. Crucitti F, Bellantone R, Ferrante A et al. The Ital- ian Registry for Adrenal Cortical Carcinoma: analy- sis of a multiinstitutional series of 129 patients. The ACC Italian Registry Study Group. Surgery 1996; 119: 161-70.
7. Haak HR, Hermans J, van de Velde CJ et al. Opti- mal treatment of adrenocortical carcinoma with mitotane: results in a consecutive series of 96 patients. Br J Cancer 1994; 69: 947-51.
8. Andersen A, Warren DJ, Nome O et al. A high- pressure liquid chromatographic method for mea- suring mitotane [1,1-(o,p’-Dichlorodiphenyl)-2,2- dichloroethane] and its metabolite 1,1-(o,p’-Dichlo- rodiphenyl)-2,2-dichloroethene in plasma. Ther Drug Monit 1995; 17: 526-31.
9. Plager JE. Carcinoma of the adrenal cortex: clin- ical description, diagnosis, and treatment. Int Adv Surg Oncol 1984; 7: 329-53.
10. Soreide JA, Brabrand K, Thoresen SO. Adrenal cortical carcinoma in Norway, 1970-1984. World J Surg 1992; 16: 663-7.
11. Icard P, Chapuis Y, Andreassian B et al. Adreno- cortical carcinoma in surgically treated patients: a retrospective study on 156 cases by the French Association of Endocrine Surgery. Surgery 1992; 112: 972-9.
12. Zografos GC, Driscoll DL, Karakousis CP et al. Adrenal adenocarcinoma: a review of 53 cases. J Surg Oncol 1994; 55: 160-4.
13. Venkatesh S, Hickey RC, Sellin RV et al. Adrenal cortical carcinoma. Cancer 1989 1; 64: 765-9.
14. Luton JP, Cerdas S, Billaud L et al. Clinical fea- tures of adrenocortical carcinoma, prognostic fac- tors, and the effect of mitotane therapy. N Engl J Med 1990; 322: 1195-201.
15. Khorram-Manesh A, Ahlman H, Jansson S et al. Adrenocortical carcinoma: surgery and mitotane for treatment and steroid profiles for follow-up. World J Surg 1998; 22: 605-11.
16. Norsk Neuroendokrin Tumor Gruppe. Neuroendo- krine tumorer, en veiledning til diagnostikk og behandling 2003, side 50-52. Kreftforeningen www.kreft.no. (11.3.2002).
17. Bergenstal D, Lipsett M, Moy R et al. Regression of adrenal cancer and suppression of adrenal func- tion in men by o,p’-DDD. Trans Assoc Am Phys- icians 1959; 72: 341.
18. Khan TS, Imam H, Juhlin C et al. Streptozocin and o,p’-DDD in the treatment of adrenocortical can- cer patients: long- term survival in its adjuvant use. Ann Oncol 2000; 11: 1281-7.
19. Allolio B, Hahner S, Weismann D et al. Manage- ment of adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol 2004; 60: 273-83.
20. Geelhoed GW, Dunnick NR, Doppman JL. Man- agement of intravenous extensions of endocrine tumors and prognosis after surgical treatment. Am J Surg 1980; 139: 844-8.